椎体强化术后导致椎体坏死的研究进展

董国领，贾璞，唐海

(首都医科大学附属北京友谊医院骨科，北京 100050)

经皮椎体强化术已广泛用于椎体压缩性骨折的治疗，然而骨水泥强化术后椎体再骨折的众多原因引起越来越多学者的重视，骨坏死即是其中重要原因之一。国内外研究认为，椎体发生骨坏死的危险因素包括骨水泥的聚合放热反应、骨水泥颗粒或松动、骨水泥单体毒性、血管栓塞、感染及炎症反应等。本文对经皮椎体强化术后椎体发生坏死的相关因素进行综述。

1 椎体强化术后原位再骨折的研究现状

1.1 流行病学 随着人口老龄化的加速，骨质疏松症(osteoporosis，OP)逐渐成为危及老年人身体健康的重要因素之一，已经成为全球公共健康问题。骨质疏松症的并发症之一是骨质疏松性骨折，脊柱是最常见的骨折部位之一。我国每年新增骨质疏松性椎体骨折(osteoporotic vertebral compression fractures，OVCFs)约181万，相当于每17.4s即有一位患者发生骨质疏松性脊柱骨折[1]，其治疗方法包括非手术治疗和手术治疗。非手术治疗包括卧床、支具及药物治疗，不能完全解除患者的痛苦，严重威胁老年人的生活质量及生命安全。研究报道[2-3]，非手术治疗4年死亡率高达50%。手术治疗最常用的临床方法是经皮椎体强化术(percutaneous vertebral augmentation，PVA)，包括经皮椎体成形术[4](percutaneous vertebroplasty，PVP)和椎体后凸成形术[5](percutaneous kyphoplasty，PKP)。

1.2 材料学 聚甲基丙烯酸甲酯(poly methyl methacrylate，PMMA)骨水泥是目前PVP和PKP常用的材料之一，PMMA是一种由粉剂和液剂组成的室温自凝粘结剂，由于其自身的理化性能可以稳定骨折、恢复椎体高度、改善椎体畸形、迅速缓解腰背部疼痛，提高生活质量，从而成为PVA最早及最常用的生物材料；随着临床广泛的应用及观察，其多种原因引起手术椎体或邻近椎体再骨折、骨水泥渗漏、单体毒性、神经损害、肺栓塞及导致关节假体周围松动等缺点也越来越引起人们重视。研究发现，PVA术后骨-骨水泥界面存在少量点状坏死，但不能确定是由热损伤还是原发性骨折或是骨水泥颗粒等单一因素引起，亦或是多因素共同引起。

1.3 PVA术后再骨折发病率 相关文献报道，PVA术后椎体原位再骨折率为3.6%～21%。Wang等[6]通过对接受PVP治疗的324例患者(381个椎体)随访观察，发现12例(14个手术椎体)再次出现腰背部疼痛，再骨折风险为3.6%。Chen等[7]通过对345例行PVA的患者进行随访，发现27例患者出现持续性或反复性疼痛，结合X线片及核磁检查发现水肿信号，统计椎体原位再骨折率约为7.8%。Yi等[8]研究发现290例(363个椎体)患者中，有31例(49个椎体)出现了继发性椎体压缩性再骨折，再骨折率为13.5%。Rho等[9]对147例行PVP或PKP的患者进行随访，发现27例出现椎体再骨折，再骨折率为18.3%，发生再骨折的时间为术后70 d左右。我们前期研究[10]对809例OVCFs患者进行随访，其中PVP组536例，术后手术椎体再骨折29例，PKP组273例，术后手术椎体再骨折34例，PVP、PKP再骨折率分别为5.41%、12.45%。王林峰等[11]回顾性研究发现PVP、PKP术后再骨折发生率分别为20.5%、21.9%。PVA术后手术椎体原位再骨折已引起临床医生的重视，部分学者研究发现，PVA术后骨-骨水泥界面的骨坏死是引起再骨折的重要因素之一。据大量文献报道，PVA术后引起骨坏死的原因有以下五个方面。

2 PVA术后引起骨坏死的原因

2.1 PMMA骨水泥聚合反应 众所周知，椎体压缩性骨折最常见的临床症状是腰背部疼痛，PVA术后患者疼痛缓解明显而且迅速，大部分学者认为这是骨水泥放热导致周围神经损伤的结果[12]；然而不同学者对骨水泥产生的温度报道却不相同，PMMA骨水泥聚合反应释放的热量与注入骨水泥的量相关。Lv等[13]认为在PMMA聚合过程中可能产生大量的热量，引起热源性坏死，他通过实验研究检测最高温度可达55℃以上，而且可见部分坏死组织，其团队还发现PMMA与含20%的石蜡混合，石蜡吸收产生的热量，混合后的骨水泥生物相容性不会改变，然而会使最大放热温度显著降低、凝结时间显著增加，压缩模量明显降低，并明显减少坏死面积。Belkoff等[14]通过对24个椎体分别注入6～10 mL PMMA后进行测量，骨水泥聚合放热时的温度与骨水泥分布相关，椎体前部为44～113℃，持续0～5.5 min；椎体中心为49～112℃，持续0～8.0 min；椎管内为39～57℃，持续0～2.5 min，并发现高热最终导致骨坏死。Little等[15]的一项研究中发现骨水泥聚合放热与骨水泥的厚度存在一定关系，骨水泥越厚，释放的热量越多，通过测量骨水泥多个部位发现，最高温度在骨水泥较厚的区域并引起骨组织损伤。Gundapaneni等[16]同样发现骨水泥的厚度影响聚合放热的温度，并且骨水泥在1～5 mm厚时没有热损伤，超过5 mm则会引起热损伤。然而椎体压缩性骨折不同部位的椎体骨水泥灌注量不同，胸腰椎一般可灌注3～10 mL不等，其厚度往往超过5 mm。Gergely等[17]实验发现PMMA聚合散热温度波动于(48.4±0.3)℃，他还发现预冷的骨水泥聚合散热略有增加，平均升高(0.7±0.3)℃。

有学者[18]在早期研究中发现，温度达到50℃持续1 min即可造成蛋白及软组织的坏死，在某些细胞体系中，温度每升高1℃引起的损害则会成倍增加，即在49℃的环境下持续2 min等同于50℃环境下持续1 min，51℃的环境下持续1 min则为50℃环境下持续1 min造成损害的2倍。

然而，部分研究者持相反的观点，即PMMA热效应不足以引起骨与周围组织坏死。Wegener[19]和Aebli[20]均通过注入4 mL PMMA后对椎体温度进行测量，Wegener测得最高温度不超过43.16℃，且持续仅几秒钟，Aebli测得最高温度为40℃且持续时间不超过1.5min，二者均得出相似的结论，即在PMMA骨水泥聚合过程中释放的热量不会导致神经损伤及骨坏死。而Lai等[21]研究发现骨水泥强化过程中，固化温度不会直接引起周围软组织的热损伤，但骨水泥渗漏到椎管内，聚合放热反应可能会导致神经组织的热损伤。

2.2 甲基丙烯酸甲酯(methyl methacrylate，MMA)单体毒性 PMMA骨水泥作为骨科手术最常用的植入材料之一，在聚合硬化过程中逐渐释放出未能聚合的MMA单体，国内外学者均深入研究了MMA单体毒性，发现MMA单体在接触皮肤或粘膜后可引起接触性过敏性皮炎、哮喘或黏膜刺激症，严重者引起心肌梗死、心律失常等。Bettencourt等[22]通过回顾性研究总结出PMMA聚合过程中产生MMA单体，MMA单体继续发生氧化反应产生甲醛，MMA单体和甲醛进入细胞内破坏细胞内环境稳定性，继而诱导细胞发生坏死。Yamada等[23]认为MMA单体具有细胞毒性，研究者利用大鼠骨髓源性成骨细胞和MMA单体进行共培养，培养24 h后只有17%的细胞存活，在此条件下细胞增殖率和碱性磷酸酶活性显著降低；研究者还发现这是由于MMA单体在细胞内产生活性氧，继而引起炎症反应，抑制成骨细胞活性。Nishimiya[24]和Jiao等[25]均通过动物或人的牙髓细胞或口腔上皮细胞与PMMA共培养，也发现了PMMA反应过程中释放甲醛，诱发炎症因子，进而对细胞产生不同程度的破坏。综上所述，MMA单体通过破坏细胞内环境，诱发炎症因子生成，抑制成骨细胞活性，可能引起骨坏死的发生。

2.3 骨水泥颗粒和骨水泥松动 由于PVA术中注射PMMA剂量的不同、骨水泥自身固缩性及生物相容性差等问题，骨-骨水泥界面可能产生松动，长期摩擦容易产生骨水泥颗粒。研究发现[26]，长期的松动、摩擦会导致骨无菌性炎症，最终导致骨坏死。Chiu等[27]为了研究PMMA颗粒在分化的早期阶段对骨髓成骨细胞能力的影响，将PMMA颗粒加入C57BL/Ka雌鼠的骨髓细胞中，在细胞培养基中进行共培养，在共培养的第1天，小鼠骨髓细胞即受到PMMA颗粒的抑制，分别在1、3、5 d之后将颗粒在培养基中取出，继续观察至15d，最后研究发现，成骨细胞将受到不可逆转的破坏。Zilber等[26]为了验证体内的PMMA颗粒和骨溶解之间的关系，研究者将骨水泥颗粒注入小鼠股骨髓腔内，对照组未发现骨密度变化，也未发现骨溶解现象，然而实验组骨代谢增加，骨密度下降，研究发现PMMA颗粒可以导致骨溶解，从而证实短期内PMMA颗粒可以影响骨的再生能力。Acharya[28]和Yang[29]通过研究不同假体界面发现，无论PVA后或骨水泥关节成形术后，假体周围可发现PMMA颗粒，最终导致骨水泥界面无菌性炎症。大量文献认为骨坏死与骨水泥颗粒有关，但也有文献[30]认为PVA术后，骨-骨水泥界面存在骨水泥颗粒、巨噬细胞和异物巨噬细胞等炎性因子，却未发现明显的骨坏死。

2.4 骨水泥栓塞 随着PMMA的广泛应用，PMMA引起栓塞的个案报道也逐渐增多。PMMA在椎体内注射时可发生渗漏[31]，进入椎周静脉、椎旁软组织、椎间盘或椎管，释放出大量热量，导致骨水泥-骨界面部分血管受热闭塞，最终导致骨缺血坏死，诱发再骨折。Leslie-Mazwi等[32]通过对椎体再骨折病例分析，排除了注射骨水泥用量等因素的情况下，分析得出骨水泥引起区域性血管栓塞，导致骨缺血性坏死，继发再骨折。国外学者Togawa等[33]通过对6只成年雌性狒狒的T12～L6椎体进行试验研究，于术后24 h和术后26周分别处死3只狒狒，获取手术椎体进行组织学观察，骨水泥渗漏至周围软组织和静脉内，导致炎症反应和周围静脉的闭塞，最终导致手术椎体的坏死，同时还发现PMMA聚合热反应同样会引起骨坏死。另外，由于骨水泥注射时会引起注射部位压力升高，高压可能会引起脂肪颗粒进入血管。Jones等[34]研究发现血管内脂肪栓子栓塞骨内小血管后，由于脂酶的作用释放出游离脂肪酸，进而引起前列腺素增多，导致毛细血管内膜剥脱、水肿，血小板局部聚集，纤维素沉积，血栓形成，导致微循环障碍，最终导致骨缺血性坏死。

2.5 感染和炎症反应 Kim等[35]对1例因下腰痛行PVP术的患者随访3年，MRI发现原手术椎体再骨折，术前检查提示血沉、C-反应蛋白、降钙素原均升高，术中可见坏死组织，但细菌培养为阴性，切片组织学检查可见肉芽肿性伴干酪样坏死，特异性聚合酶链反应和抗酸染色检查确诊为结核感染。Ivo等[36]同样报道了PVA术后导致椎体感染结核的病例。除了感染因素之外，无菌性炎症也是导致骨坏死的原因之一。例如Togawa等[33]通过组织学检查还发现巨噬细胞，而且术后26周所有PVA术后标本均出现异物反应，引起炎性因子的产生。Kim等[37]对术后椎体组织学观察也同样发现，手术椎体可见肉芽组织、多核巨细胞及坏死骨碎片，尤其在PMMA周围表现最明显。PMMA也广泛应用于软组织填充[38]并可以引起炎症反应，众多报道可见组织周围急性或慢性炎症反应，或炎性肉芽肿形成，甚至引起组织坏死等。然而，国内外学者认为PMMA可以引起轻微的炎症反应，但为短期的、局限的，不会引起坏死及再骨折。Krebs等[39]通过对山羊进行PMMA强化椎体研究，术后6个月和12个月进行组织分析认为，PMMA在骨组织周围形成一层很薄的纤维组织层和轻微的异物反应，未见明显炎性坏死，而且在椎体内可见新骨形成。

3 展 望

综上所述，PVA术后骨-骨水泥界面可能存在坏死，局部坏死是多种因素共同作用的结果：PMMA聚合过程中释放高热；MMA单体毒性；PMMA生物相容性差，产生骨水泥颗粒、骨水泥松动；骨水泥栓塞导致血供障碍；骨水泥异物反应、感染因素及无菌性炎症等。这种坏死可能导致椎体的强度降低，引起PVA术后椎体的再骨折发生。随着老年OVCFs的增多，PVA的广泛应用，临床医师应该深入关注PVA术后椎体再骨折的发生机制及危险因素，减少再骨折的发生，从而提高手术疗效，改善患者生活质量。