麻醉药物应用与患者术后认知功能障碍的研究进展

朱 敏 李凌海

1. 湖北省武汉市阳逻中心医院，麻 醉科，武汉，430415，中国

2. 首都医科大学附属北京胸科医院，麻醉科，北京，101149，中国

麻醉（anesthesia）是指通过药物或其他方法使患者整体或局部暂时失去知觉，以达到无痛的目的，为手术治疗或者其它医疗检查治疗提供条件［1］。临床上麻醉主要分为全身麻醉、局部麻醉和复合麻醉，其根据用药途径又分为吸入麻醉、静脉麻醉和复合麻醉。复合麻醉是麻醉中同时或先后应用两种或更多的麻醉药物、辅助药或麻醉方法，使之相互配合，增强麻醉效果，以满足某些特殊手术的要求，最终保障患者生命安全。麻醉可以抑制手术创伤应激、减轻患者疼痛，并减轻伤害性刺激对机体的影响。

认知是机体认识和获取知识的智能加工过程，涉及学习、语言、思维、记忆、精神及情感等一系列心理行为［2］。认知的基础是大脑皮层的正常功能，任何引起大脑皮层功能和结构异常的因素均可导致认知功能障碍。大脑快速发育期是指胚胎晚期到出生后3年，该时期是神经系统发育最迅速、最敏感的阶段，易受内外因素干扰造成神经系统发育受损，进而引起认知功能障碍。临床认知功能障碍常表现为精神活动、社交活动以及认知能力的改变，主要包括记忆障碍、语言障碍、定向障碍及计算力下降等［3］。术后认知功能障碍（postoperative cognitive dysfunction，POCD）是指患者在麻醉或手术后出现精神活动、社交活动、认知能力及人格等功能的变化，主要表现为注意力、记忆力及语言理解能力等的损害和社交能力的降低或丧失，临床多见于接受急诊手术和大手术后的幼年及老年患者［4-6］。

目前POCD的发病机制仍然不清楚，相关的学说主要包括脑损伤、基因、中枢神经递质和应激反应等，可能涉及中枢胆碱能系统紊乱、炎症反应异常及生化标志物改变等多个层面［7］。POCD 是多因素相互影响及协同作用的共同结果，术前应用抗胆碱类药、患者年龄、术前基础疾病、手术类型、麻醉方式及持续时间、 麻醉深度、术中低血压及脑缺氧等均可能与 POCD 的发生相关。其中，麻醉对POCD的影响是最复杂的，不同的麻醉药物均会对认知功能造成不同程度的影响［8］。近年来麻醉药物与POCD的关系逐渐成为本领域的研究热点之一。如：Geng等［9］采用随机对照试验分析异丙酚、七氟烷和异氟烷对老年患者腹腔镜胆囊切除术POCD的影响，发现采用丙泊酚麻醉的患者术后第1天和第3天POCD的发生率比接受七氟烷和异氟烷麻醉的患者显著降低，表明异丙酚麻醉可能是老年患者外科手术的良好选择。Li等［10］通过前瞻性试验发现全身麻醉比非全身麻醉更易引起患者POCD，而尼莫地平可以降低老年患者全身麻醉POCD的发生率，其机制可能与减少脑损伤和改善脑氧代谢有关。Hovaguimian等［11］采用荟萃分析报道氯胺酮对老年患者POCD有一定的保护作用。本文就各种不同类型麻醉药物对患者POCD的影响及机制进行综述，旨在为临床麻醉方案实施及 POCD 防治提供参考及新的思路。

1 吸入麻醉药

1.1 七氟烷

七氟烷（sevo fl urane），又名七氟醚，是一种高效含氟吸入麻醉药，麻醉后患者苏醒迅速，易调节麻醉深度。七氟烷吸入后80%以上以原形随呼气排出体外，仅2.89%经代谢后由肾脏排出。通过评价七氟烷对老年肺癌患者POCD的影响，发现七氟烷麻醉后POCD的发生率较低，恢复较快。Pan等［12］发现七氟烷对大鼠脑缺血具有神经保护作用，可显著降低脑梗死面积和凋亡细胞数量，该机制主要与 TREK-1（TW1K-related K+channel 1）通道有关。Wen等［13］发现七氟烷也通过增加缺血/再灌注期大脑细胞中Akt1的磷酸化来下调ASK1/JNK3信号通路的激活进而抑制缺血性脑损伤。研究还发现，七氟烷可通过降低大脑巨噬细胞内NF-κ B水平，抑制TNF-α、IL-1 β及IL-6等促炎因子的表达，从而抑制海马的神经炎症，起到脑保护的作用［14］。

1.2 异氟烷

异氟烷 （isoflurane），又名异氟醚，是一种吸入全麻药，对黏膜无刺激性，能抑制心肌及血管运动中枢，对神经节具有阻滞作用。异氟烷麻醉诱导和复苏均较快，可用于全身麻醉的诱导和维持，也可酌情选用于分娩麻醉及颈部手术麻醉等。Yang等［15］研究发现，老年大鼠给予异氟烷刺激后其海马组织中促炎细胞因子，包括白细胞介素 1（interleukin-1，IL-1），TNF-α，IL-6和IL-8显著上调，而脑池内施用TNF-α受体拮抗剂R-7050可显著改善促炎细胞因子上调诱导的认知障碍。进一步的研究表明，脑池内给予R-7050可抑制大脑中NF-κB和MAPK信号传导通路的激活。Wang等［16］通过分析老年大鼠吸入异氟烷麻醉前后大脑皮层透析液的成分发现，随着吸入异氟烷浓度的增加，大鼠大脑皮质乙酰胆碱（acetylcholine，ACh）含量下降，而ACh的含量下降与大鼠学习和记忆降低相关。Wang等［17］研究表明，异氟烷麻醉老年小鼠术后空间学习记忆受损与小胶质细胞激活有关。Jiang等［18］报道长时间的异氟烷麻醉将导致大鼠海马区JNK1/2的激活，引起麻醉后24 h记忆障碍。Cao等［19］报道缺氧诱导因子 -1α（Hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α）参 与 异氟烷诱导的老年大鼠POCD血脑屏障破坏，而海马区HIF-1α/VEGF信号通路是异氟烷诱导POCD的上游机制。此外研究发现，老年大鼠在吸入1.5%异氟烷4 h后，其海马IKB激酶和IKB磷酸化酶增加，NF-κB抑制蛋白减少；异氟烷暴露6 h后，NF-κB核转位增加，海马IL-1增加，采用吡咯烷二硫代氨基甲酸盐可抑制NF-κ B 和 IL-1 并缓解异氟烷引起的 POCD［20］。红景天甙通过抑制过度炎症反应，降低氧化应激和调节胆碱能系统，对异氟烷引起的POCD具有保护作用［21］。人参皂甙Rb1通过抑制神经炎症和氧化应激来减弱异氟烷引起的POCD［22］。β位点淀粉样蛋白前体蛋白裂解酶 1（β-site amyloid precursor protein cleavage enzyme 1，BACE1）基因沉默可通过激活PI3K/Akt信号通路改善异氟烷麻醉诱导的POCD［23］。褪黑素可以通过重新同步昼夜节律来改善异氟烷引起的POCD［24］。

1.3 氧化亚氮

氧化亚 氮（nitrous oxide，N2O），又称笑气，是一种氧化剂，有轻微麻醉作用，现用于外科手术和牙科起麻醉和镇痛作用。研究发现，老年大鼠暴露于氧化亚氮后脑组织叶酸和维生素B12代谢发生破坏，进而导致记忆能力障碍。氧化亚氮的麻醉可改善幼鼠的空间记忆，但对老龄大鼠记忆过程产生不利影响［25］。Mawhinney等通过观察氧化亚氮吸入麻醉后对老年大鼠POCD的影响，发现吸入氧化亚氮后可明显增加大鼠海马区脑细胞凋亡并引起POCD，上述机制可能与环磷酸腺苷/环磷腺苷效应元件结合蛋白（cAMP/CREB）信号通路下调、神经元凋亡增加及海马区神经再生能力下降有关［26］。

2 静脉麻醉药

2.1 丙泊酚

丙泊酚（propofol）在目前临床上普遍用于麻醉诱导、麻醉维持及镇静的一种新型快速、短效静脉麻醉药。丙泊酚具有麻醉诱导起效快、苏醒迅速且功能恢复完善，术后恶心呕吐发生率低等优点。研究发现，与吸入麻醉相比，老年患者采用丙泊酚麻醉早期POCD发生率较低，其原因可能与丙泊酚增加神经末梢对胆碱的摄取，促进ACh的合成相关［27］。二氨基二苯砜可改善异丙酚诱导的老年大鼠POCD，该机制与海马区自噬改变有关［28］。电针刺激可改善年轻大鼠长时间丙泊酚麻醉引起的POCD，其原因可能与海马CA1区pGSK-3β水平相关，而与阿片受体无关［29］。最近研究发现，美金刚可改善异丙酚麻醉引起的POCD，增强认知功能并减少术后疼痛的发生［30］。

2.2 依托咪酯

依托咪 酯（etomidate）是非巴比妥类静脉麻醉药，主要作用于高位脊髓和大脑皮层感觉中枢，抑制周围感觉刺激向大脑传导，亦适用短小手术和外科处置，以及诱导麻醉。Gao等［31］报道依托咪酯麻醉后可引起老年患者术后早期出现不同程度的POCD，其损害程度与依托咪酯的用量显著相关，而电针刺激可改善POCD。Bilotta等［32］发现依托咪酯可抑制老年者围术期应激反应，其作用强度强于丙泊酚，但其对老年患者POCD的影响与丙泊酚类似。近年来研究发现，依托咪酯引起POCD的机制可能是增加海马区γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）受体，激活氯离子通道，增强抑制性突触后电位，进而拮抗N-甲基-D天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）受体，最终引起认知损伤。

2.3 瑞芬太尼

瑞芬太 尼（remifentanil）主要成份为盐酸瑞芬太尼，可用于全麻诱导和全麻中维持镇痛。研究发现，瑞芬太尼用于老年患者全身麻醉对患者机体的影响较小，可明显缩短患者术后的睁眼时间及拔管时间，具有苏醒速度快、质量好等优点。Lu等［33］报道采用芬太尼麻醉可在手术后早期唤醒患者，降低炎症反应和应激反应，且患者POCD发生率较低，值得临床推广。De等［34］究发现与采用芬太尼麻醉相比较，瑞芬太尼麻醉并不能降低老年患者POCD发生率。最近一项随机研究显示，超短效瑞芬太尼在保持认知功能方面并不优于长效舒芬太尼［35］。

2.4 氯胺酮

氯胺酮（ketamine）是苯环己哌啶的衍生物，临床上用作手术麻醉剂或麻醉诱导剂，具有一定的精神依赖性潜力。Hudetz等［36］发现氯胺酮可通过减轻炎症反应降低心脏手术POCD发生率。Lee等［37］发现老年患者整形外科手术后推注0.5 mg·kg-1剂量的氯胺酮对早期POCD的发生率无显著不良影响。Rascon-Martinez等［38］发现老年患者眼科手术期间采用0.3 mg·kg-1氯胺酮麻醉可发生认知状态改变，而减少麻醉剂量并不能改善认知状态。近年来研究发现，氯胺酮降低POCD发生的机制与促炎性因子TNF-α、IL-1β及IL-6的释放减少，抗炎因子IL-4和IL-10的表达增加相关［39］。

2.5 美托咪定

美托咪定（dexmedetomidine）是α2-肾上腺素受体激动剂，适用于全身麻醉的手术患者气管插管和机械通气时的镇静。Wang等［40］发现美托咪定可促进老年小鼠POCD神经发生的恢复，其机制可能与炎症反应改变相关。一项随机双盲对照试验显示美托咪定可用于预防非心脏手术后老年患者的谵妄［41］。进一步研究发现，美托咪定可通过抑制NF-κB通路改变大鼠海马区的炎症反应，进而对POCD发生保护作用［42］。

3 复合麻醉

3.1 丙泊酚与瑞芬太尼

复合麻醉指同时使用两种或两种以上麻醉方法以达到麻醉的基本要求，以便取长补短、综合发挥各种方法的优越性，例如静脉麻醉药联合应用等。研究结果表明，丙泊酚和瑞芬太尼联合用药比单独静脉麻醉老年患者术后苏醒速度较快，且POCD恢复较快，其引起的认知功能改变与海马Tau磷酸化，大脑钙含量异常以及血清S100水平升高有关［43-44］。因此，上述联合麻醉可减少术后苏醒延迟和POCD的发生率，更适合老年患者。

3.2 七氟烷复合咪达唑仑

研究报道七氟烷对老年大鼠认知功能的影响具有一定程度剂量依赖性，浓度越高对大鼠认知功能的影响越严重。近年来，随着研究的进一步深入，发现七氟烷联合咪达唑仑对老年大鼠认知功能的损坏加重，其机制可能与抑制一氧化氮活性降低有关，而与海马区神经细胞的凋亡关系不大［45］。

3.3 七氟烷复合丙泊酚

丙泊酚主要通过增强GABA功能而发挥麻醉作用，七氟烷通过抑制NMDA发挥麻醉效应。研究发现，七氟烷联合丙泊酚静吸复合麻醉与丙泊酚全静脉麻醉相比并不增加术后早期POCD的发生率和严重度［46］。

3.4 异氟烷与七氟烷

使用异氟烷复合七氟烷麻醉后，患者发生早期POCD的概率较单独麻醉药物明显升高，患者术后1～4 h可发生短暂的认知功能下降，约85%患者术后4 h后认知功能恢复，而围术期应适当调控患者血压，改善脑部血氧供应，同时维持围术期脑氧饱和度不低于95%可减少POCD的发生率［9］。

4 POCD发生的分子机制

目前很多研究认为POCD发生的机制与手术创伤和并发症引起的炎症反应及感染密切相关［47］。手术引起的组织破坏激活了外周自身免疫系统，引起炎性因子（细胞因子、活性氧及内皮素）的释放。TNF-α、IL-1β及IL-6等炎症因子可以破坏血脑屏障，促巨噬细胞进入脑内，破坏突触和神经元，最终导致POCD发生［14］。NF-κB是炎症介质和抗炎介质释放的共同通路，在POCD发生中处于中心位置并起着关键作用［42］。手术创伤可引起的神经炎性因子的释放，引起Tau蛋白的过度磷酸化，使暂时的神经炎性反应转变为长期的认知功能损伤［44］。糖原合成酶激酶亦在老龄大鼠认知功能障碍中起重要作用，上调糖原合成酶激酶可增加TNF-α、IL-1β及IL-6等炎症因子，损伤神经认知功能；而糖原合成酶激酶抑制剂氯化锂可逆转促炎细胞因子的上调并缓解认知功能损伤。吸入麻醉药可作用于NMDA，干扰神经元和突触发育，损害认知功能，异氟醚导致NMDA亚单位NR2B蛋白表达的增加，减少磷酸化的细胞外调节蛋白激酶，从而降低大鼠空间学习能力［48］。大脑皮层GABA引起的突触后电位的去极化激活参与意识和觉醒，吸入麻醉药可增加抑制性突触后电位的幅度和频率，从而损害认知功能［49］。

5 结论与展望

POCD是手术麻醉后一种常见的并发症，是麻醉学和认知神经科学研究的热点之一。POCD可延长患者的住院时间、增加死亡率、降低生活质量及加重社会经济负担等。因此，合适的麻醉药及复合麻醉能明显降低患者术后苏醒时间，减少POCD的发生率，促进患者的术后恢复。目前关于POCD 发病机制尚不明确，许多麻醉药物均可引起中枢神经系统多巴胺、乙酰胆碱和儿茶酚胺的变化，且当前研究中尚存诸多问题急需解决。首先，POCD缺乏统一的诊断标准，各地区各国家评判主观性较强；其次，对临床病例的多样性缺乏明确的区分标准；最后，临床上新型麻醉药物的剂量及方法有待优化。尽管如此，我们坚信随着生理、病理、神经、生化，分子生物学等学科的不断发展与进步，我们对POCD 的研究将取得更好的成果。