他汀类药物与肌肉的安全性须重视

首都医科大学附属北京朝阳医院 那开宪

他汀类药物在心脑血管疾病预防中具有重要地位，安全性也越来越受到重视。以往人们比较关注他汀类药物对肝脏的安全性，对于肌肉的安全性缺乏认识。他汀类药物导致的肌病临床表现为肌痛、肌炎及横纹肌溶解，肌痛发生在前，肌炎发生在后，横纹肌溶解临床十分罕见。但是在临床实践过程中发现许多患者在发生肌痛前往往表现为肌肉无力，如果不重视，随之而来的才是肌痛及肌炎。

叶某，男性，62岁，高血压10年，一直服用降压药物治疗，血压控制较满意。一年半前因急性前间壁心肌梗死放置支架一个，术后一直按照冠心病二级预防治疗，无任何不适。近2个月来感到乏力，活动后明显，近一个月感到走路迈腿都费劲，并感到大腿肌肉酸痛。患者到笔者门诊看病，做生化全项、心肌酶谱、甲状腺功能等项检查均无异常发现，考虑是他汀类药物相关肌病所致，立即停用他汀类药物。停服他汀类药物后患者乏力、肌痛明显好转。由于患者低密度脂蛋白胆固醇偏高，建议患者服用血脂康治疗，半个月后患者又感到乏力，全身酸软，做心肌酶谱、肝肾功能等项检查均正常，停服血脂康治疗，改服依折麦布治疗。服用依折麦布治疗后，患者低密度脂蛋白胆固醇未下降，于是笔者采用立普妥10mg，隔三日服用一次，以加强抗血脂治疗。目前患者服用已半年，无任何不适，肝肾功能、血脂、心肌酶谱等项检查均正常。

他汀类药物导致的所有肌肉相关症状合在一起命名为“肌肉症状”，复习文献他汀类药物导致的肌病，肌肉无力是最常见症状，可以单独出现，也可以与肌痛同时出现。一般来讲疼痛和无力症状通常呈对称性且多发于肢体近端，一般影响大的肌群，例如：大腿、臀部、小腿肌肉。治疗时症状通常发生在早期（服用他汀类药物后4～6周），可能在再次用药的早期发生，也可能在数年后发生，症状更多见于体力活动时。肌病种类根据是否存在肌酸激酶（CK）水平升高进行细分，CK升高大于10倍正常值上限（ULN），则定义为肌炎。一旦患者出现肌肉症状并伴CK>5×ULN，应停止他汀类药物治疗。回顾性分析显示，高剂量辛伐他汀增加肌损害风险，临床应慎用。临床上增加他汀类药物发生肌病的因素为：大剂量他汀、年龄＞75岁、女性、体重指数较低、亚洲人、急性感染、甲状腺功能减退、慢性肾脏病、外伤、糖尿病、维生素D缺乏、重大手术、高水平体育活动、酒精、肌肉骨骼疾病史以及感染性或遗传性神经肌肉疾病史。药物动力学影响因素包括药物相互作用，包括：二甲苯氧庚酸、大环内酯类、唑类抗真菌药、环孢霉素以及CYP450抑制剂。研究表明不同他汀的严重肌肉不良事件发生率存在差别，一项研究表明在使用80mg/d氟伐他汀缓释剂的患者中观察到的发生率最低（5.1%），在使用40～80mg/d辛伐他汀的患者中观察到的发生率最高（18.2%），在使用40～80mg/d阿托伐他汀和40mg/d普伐他汀的患者中观察到的发生率分别为14.9%和10.9%。美国国家脂质学会指出，对于无症状的患者，需告知患者，他汀类治疗可能会增加肌肉不良反应的风险，并且在出现此类不良反应时应及时就诊。

在服用他汀类药物前应该对于所有心血管疾病（CVD）患者，需要评估其使用他汀的必要性及改变生活方式的获益。一旦发生肌病症状，并伴有CK轻度至中度升高者应停用他汀、洗脱期后再次用药，如此进行一次到多次，可以帮助确定肌肉症状是否与他汀治疗存在因果关系；其他方法包括：换用另一种他汀、使用小剂量、间断使用高强度他汀等。CK大于10倍ULN且无其他诱因（如运动）的患者，应该停止使用他汀，因为潜在有横纹肌溶解风险。如果随后CK恢复正常，可换用其他他汀的小剂量并密切监测症状和CK水平。若怀疑横纹肌溶解，则不应再用他汀。如果患者出现严重肌肉疼痛、全身无力、肌球蛋白或肌红蛋白尿，则应考虑横纹肌溶解。如果停用他汀后患者症状消失/CK恢复正常，可以使用低剂量的同种他汀或换用其他他汀。如果可以耐受，可将他汀的剂量逐渐增加，以达到LDL-C目标值，或尽可能地降低LDL-C水平，同时尽可能避免肌肉症状。他汀隔日用药或每周用药2次可使LDL-C降低12%～38%，既往对他汀不耐受的患者有70%可以耐受这种用药方式。对于不耐受他汀类药物的患者，如果采用隔天给药方案治疗的话，只有使用瑞舒伐他汀或阿托伐他汀才有效，因为这两种药物的半衰期明显长于其他他汀类药物。对他汀不耐受的患者和使用低剂量他汀LDL-C未达标的患者，可以应用其他药物治疗，如：依折麦布（可使LDL-C降低15%～20%）、胆汁酸螯合剂（15%～25%）和非诺贝特（15%～20%），可单用或联合用药。目前在欧洲已不再使用烟酸。上述替代性给药方案可解决大多数患者使用他汀类药物后常见的肌痛问题。降低他汀类药物的每日剂量、采用隔天给药或甚至每周给药1次的方案、或改用肌痛风险较低的他汀类药物，均可在维持有效降脂作用的同时改善耐受性。但没有一种替代性给药方案能够减少心血管事件。美国国家脂质学会的他汀类药物安全工作组指出，如果患者能够耐受肌肉症状，则可继续接受治疗；但如果患者不能耐受症状且肌酐升高或不升高，则应停止治疗。一旦症状消除，则可使用同一药物在同一剂量水平重新开始治疗，或可使用上述替代性方案之一。