超声造影诊断附件区肿块的Meta分析

张伟，徐琳*，马永红，朱丽波

1.昆明医科大学第一附属医院妇产科，云南昆明 650032；2.昆明医科大学第一附属医院超声科，云南昆明 650032；3.昆明医科大学第一附属医院麻醉科，云南昆明 650032；*通讯作者 徐琳xulin64@163.com

附件区肿块主要指来源于卵巢、输卵管及部分子宫的病变，其中卵巢恶性肿瘤对女性健康的危害最大，是女性生殖器常见的三大恶性肿瘤之一。由于卵巢肿瘤组织类型繁多，位于盆腔深部，早期又缺乏特异性表现，常规检查不易发现，易致漏诊、误诊，其致死率居妇科恶性肿瘤首位。超声造影（contrast-enhanced ultrasound，CEUS）可以显示造影前彩色多普勒血流显像（CDFI）无法显示的细小血管[1]；且能实时动态显示病灶内血流灌注情况，有助于提高对附件肿瘤良恶性的鉴别诊断[2]。目前关于CEUS诊断价值的报道缺乏多中心大样本研究及系统评价等循证医学证据，因此，本文就CEUS诊断附件区肿块作一Meta分析。

1 资料与方法

1.1 文献检索 系统检索PubMed、西文生物医学期刊文献数据库（FMJS）、CHKD期刊全文数据库、中国生物医学文献数据库（CBM），收集公开发表的关于CEUS诊断附件肿块的中英文文献。检索时限自数据库建库至 2016年12月 31日。检索关键词如下：“contrast enhanced/contrast media/contrast agent”，“ultrasound/ultrasonography/sonography”，“ovarian/adnexal”，“neoplasm/carcinoma/tumor/cancer/mass/lesion”；“超声造影/造影剂”、“卵巢/附件”、“肿瘤/肿块/肿物/包块/病变/占位”。纳入标准：①“金标准”为组织病理学或细胞学诊断；②能从文献中提取出诊断实验的四格表数据；③单独应用CEUS诊断附件肿块，可经腹部或阴道操作，其超声显像模式及造影剂种类等亦不作限制；④纳入文献的病例数>30；⑤以人类为研究对象的中英文文献；⑥附件区肿块主要是指来源于卵巢和输卵管的良恶性肿瘤、瘤样病变，卵巢或输卵管来源的炎症、脓肿、结核、子宫内膜异位症、异位妊娠，亦包括靠近附件的阔韧带肌瘤、浆膜肌瘤等。排除标准：①综述、会议稿件、信件、评论、个案报告；②对于重复发表的文献，剔除样本量较小者；③病例分组错误的文献。对纳入的每一篇文献提取以下信息：第一作者、发表年、语言、国家、病例总数、真阳性值（true positive，TP）、真阴性值（true negative，TN）、假阳性值（false positive，FP）、假阴性值（false negative，FN）、研究类型、造影方式、造影剂及造影诊断方式。

1.2 文献质量评价 由2名在读硕士研究生采用诊断精确性研究质量评估（QUADAS-2）量表对纳入的文献进行质量评价，意见不一致时通过协商解决[3]。QUADAS-2量表由4部分11条偏倚风险评价项目构成，每个项目按照“是”“否”“不清楚”给予评价，最后将评价结果汇总成表。

1.3 统计学方法 采用 Meta-Disc 1.4软件对各个研究间的异质性进行检验，观察受试者工作特征平面散点图是否存在“臂肩状”结构，以此判断是否有阈值效应引起的异质性。采用 Stata 14.0软件计算I2，I2评价非阈值效应引起的异质性，当I2等于25%、50%、75%时，分别提示研究间存在低度、中度、高度异质性[4]。一般认为，I2>50%时研究间存在比较明显的异质性；行Meta回归分析并计算P值，探索异质性来源；绘制汇总受试者工作特性（SROC）曲线，并计算曲线下面积（AUC）；作似然比点状图评价 CEUS确诊有病及排除无病的能力；作Deek's漏斗图，并计算P值评估纳入文献是否存在发表偏倚；为保证纳入文献的质量，对纳入文献进行敏感性分析。

2 结果

2.1 纳入文献的基本信息和质量评价 根据中英文检索词检索，最初检索得到中文文献493篇，英文文献327篇，按纳入和排除标准，阅读文献标题、摘要及全文后，最终共纳入22篇文献，其中中文文献12篇，英文文献10篇，共纳入病灶1507个。纳入文献的基本信息见表1。采用QUADAS-2量表对纳入文献进行评价，结果见表2。

表1 22篇纳入文献的基本信息

表2 22篇纳入文献的质量评价

2.2 Meta分析结果

2.2.1 异质性检验 ROC平面散点图呈“臂肩状”（图1），Spearman 相关系数r＝－0.501（P<0.05），提示存在阈值效应，说明灵敏度和特异度呈负相关（或灵敏度与 1－特异度呈正相关）。纳入文献各研究间的敏感度（I2=61.6%）、阴性似然比（I2=63.9%）、诊断比值比（I2=64.0%）存在中-高度异质性，特异度（I2=47.6%）、阳性似然比（I2=54.6%）存在低-中度异质性。

2.2.2 合并效应量 因存在异质性，采用随机效应模型进行 Meta分析，又因存在阈值效应（r＝－0.501，P<0.05），提示SROC曲线不对称，不宜合并敏感度、特异度等单一指标的效应量，故使用Moses-Shapiro-Littenber模型拟合SROC曲线（图1），AUC=0.97，表明CEUS诊断附件区肿块具有较高的诊断效能。从似然比点状图（图2）可以看出，汇总的结果主要位于左上限和右上限，表示CEUS诊断既可以确诊有病，也可以排除无病，说明CEUS对附件肿块的诊断具有一定的临床应用价值。

2.2.3 Meta回归分析 相对诊断比值比（relative diagnostic odds ratio，RDOR）>1，表明具有某个研究特征比没有这个特征（或比另外某个研究特征）的诊断准确性要高，但P>0.05时，两者之间的差异无统计学意义。本组分析结果示RDOR与文献发表语言（P>0.05，RDOR=0.81）、诊断实验病样本量（P>0.05，RDOR=1.03）、造影诊断方式（P>0.05，RDOR=0.62）、造影剂种类（P>0.05，RDOR=0.68）、造影方式（P>0.05，RDOR=1.45）、研究类型（P>0.05，RDOR=0.91）均无明显关系，不认为上述变量是造成异质性的来源。

2.2.4 敏感性分析 图3中间的垂直实线表示总的合并效应量，左右两条垂直实线表示总的合并效应量95%可信区间（95%CI）的上下限；每项研究对应的横线表示删除该研究后剩余其他研究的合并效应量。

图1 SROC曲线

图2 纳入22篇文献的似然比点状图

由图3可见删除每一项研究后合并效应量的点估计落在总的合并效应量95%CI内，并且合并的效应量与总的合并效应量差异不明显。又分别单个排除每篇纳入文献，重新计算I2统计量及合并诊断比值比等，与排除前结果对比，亦未发现明显差异。

图3 纳入22篇文献的“影响分析”

2.2.5 发表偏倚分析 采用 Stata 14.0软件作Deek's漏斗图（图4），P>0.1，表明不存在明显的发表偏倚。

图4 Deek's漏斗图

3 讨论

既往Meta分析比较了不同影像学检查诊断卵巢肿瘤的效能，结果发现 CEUS、增强 MRI、功能性 MRI和CT对卵巢恶性肿瘤均具有较高的诊断效能，诊断优势各有不同[27]。CEUS的优势体现在可以实时显示组织微循环灌注情况，有利于早期发现卵巢恶性肿瘤，具有经济、操作简便和不良反应少的特点，可以作为可疑卵巢癌影像学检查的优选方法；但是对肿瘤周边组织有无侵犯及有无远处转移判断较差。

本研究纳入的文献中使用了多种声学诊断标准，包括时间-强度曲线参数定量分析、血管形态学分析、灌注增强模式、2D及3D CEUS评分、CEUS评分系统等，本研究纳入的文献中也采用了多种CEUS成像技术，如造影匹配成像技术、造影脉冲序列成像技术及脉冲反向谐波技术等，均可能是造成研究间异质性的来源。“影响分析”是敏感性分析诸多方法中的一种，其基本原理是每次将某一研究删除后，分别进行新的Meta分析得到的合并效应量与总的效应量相比较，查看结果有无变化[28]。敏感性分析表明，分别单个排除每篇纳入文献，重新计算I2统计量及合并诊断比值比等，与排除前结果对比，未见明显差异。说明本次Meta分析结果不特别依赖于某个纳入研究，分析结果稳定。

本研究的不足之处：①纳入的研究间存在阈值效应及非阈值效应引起的异质性。虽然进行了 Meta回归分析，但仍未能发现异质性来源。由于存在阈值效应，未合并单一指标如敏感度、特异度、阳性似然比、阴性似然比等。②本研究仅检索了公开发表的中英文文献，非中英文文献、会议交流文献等未检索，易造成发表偏倚，在一定程度上可能高估了诊断试验的诊断效能。③本研究所纳入文献的研究类型多数为回顾性分析，有可能造成选择偏倚，因此仍需大样本、高质量的前瞻性试验进一步研究。

CEUS可显著提高肿瘤微小血管内低速血流的显示，可以实时动态地反映病变内的血流灌注情况，对附件区的小肿块也有较好的判别能力[29]，对卵巢恶性肿瘤及常规超声诊断有困难的卵巢肿瘤有较高的诊断价值。

[1]Harima H, Kaino S, Shinoda S, et al. Differential diagnosis of benign and malignant branch duct intraductal papillary mucinous neoplasm using contrast-enhanced endoscopic ultrasonography. World J Gastroenterol, 2015, 21(20):6252-6260.

[2]Sha-sha H, Li H, Jie M, et al. DVP parametric imaging for characterizing ovarian masses in contrast-enhanced ultrasound. Eur J Gynaecol Oncol, 2015, 36(5): 574-578.

[3]Whiting PF, Rutjes AW, Westwood ME, et al. QUADAS-2: a revised tool for the quality assessment of diagnostic accuracy studies. Ann Intern Med, 2011, 155(8): 529-536.

[4]Higgins JP, Thompson SG, Deeks JJ, et al. Measuring inconsistency in meta-analyses. BMJ, 2003, 327(7414): 557-560.

[5]Kupesic S, Kurjak A. Contrast-enhanced, three-dimensional power Doppler sonography for differentiation of adnexal masses. Obstet Gynecol, 2000, 96(3): 452-458.

[6]Kurjak A, Kupesic S, Sparac V, et al. Preoperative evaluation of pelvic tumors by Doppler and threedimensional sonography. J Ultrasound Med, 2001, 20(8):829-840.

[7]Blanco EC, Pastore AR, Fonseca AM, et al. Color doppler sonography with contrast in the differentiation of ovarian tumors. Rev Hosp Clin Fac Med Sao Paulo, 2003, 58(4):185-192.

[8]Marret H, Sauget S, Giraudeau B, et al. Contrast-enhanced sonography helps in discrimination of benign from malignant adnexal masses. J Ultrasound Med, 2004, 23(12):1629-1639.

[9]赵胜, 陈欣林, 陆兆龄, 等. 超声造影在卵巢病变诊断中的应用. 中华医学超声杂志(电子版), 2007, 4(5): 293-295.

[10]周琦, 刘百灵, 姜珏, 等. 彩色多普勒超声、超声造影及CA-125对卵巢病变的鉴别诊断价值. 南方医科大学学报,2009, 29(10): 2007-2009.

[11]张金娥, 陈文卫, 张玉国, 等. 超声造影增强模式对卵巢肿瘤的诊断价值. 中国临床医学影像杂志, 2009, 20(8):620-622.

[12]Testa AC, Timmerman D, Van Belle V, et al. Intravenous contrast ultrasound examination using contrast-tuned imaging (CnTI) and the contrast medium SonoVue for discrimination between benign and malignant adnexal masses with solid components. Ultrasound Obstet Gynecol,2009, 34(6): 699-710.

[13]Fleischer AC, Lyshchik A, Jones HW, et al. Diagnostic parameters to differentiate benign from malignant ovarian masses with contrast-enhanced transvaginal sonography. J Ultrasound Med, 2009, 28(10): 1273-1280.

[14]王军燕, 崔秋丽, 汪龙霞, 等. 超声造影在卵巢良恶性肿块鉴别诊断中的应用. 中华医学超声杂志(电子版), 2010,7(7): 1152-1161.

[15]郭凤, 李际春, 刘满梅, 等. 超声造影在妇科附件区包块诊断中的应用. 宁夏医学杂志, 2010, 32(5): 456-458.

[16]Veyer L, Marret H, Bleuzen A, et al. Preoperative diagnosis of ovarian tumors using pelvic contrast-enhanced sonography. J Ultrasound Med, 2010, 29(7): 1041-1049.

[17]Huchon C, Metzger U, Bats AS, et al. Value of threedimensional contrast-enhanced power Doppler ultrasound for characterizing adnexal masses. J Obstet Gynaecol Res,2012, 38(5): 832-840.

[18]周文格. CDFI与 CEUS对卵巢肿瘤的临床对比研究. 中国超声医学杂志, 2013, 29(5): 474-476.

[19]张煜, 周静, 李明星, 等. 超声造影在卵巢肿瘤定性诊断中的临床价值. 临床超声医学杂志, 2013, 15(6): 403-405.

[20]杨帆, 杨太珠, 罗红, 等. 超声造影成像在卵巢肿物中的诊断价值. 四川大学学报(医学版), 2013, 44(3): 424-428.

[21]胡鸣, 洪莉, 陈璐, 等. 超声造影结合参数图像处理在诊断卵巢恶性肿瘤中的应用价值. 临床超声医学杂志, 2014,16(12): 800-802.

[22]Zhang X, Mao Y, Zheng R, et al. The contribution of qualitative CEUS to the determination of malignancy in adnexal masses, indeterminate on conventional US-a multicenter study. PLoS One, 2014, 9(4): e93843.

[23]牛惠萍, 张俊花, 薛改琴. 超声造影在卵巢肿瘤定性诊断中的应用价值探讨. 中国药物与临床, 2015, 15(3): 371-372.

[24]Szymanski M, Socha MW, Kowalkowska ME, et al.Differentiating between benign and malignant adnexal lesions with contrast-enhanced transvaginal ultrasonography.Int J Gynaecol Obstet, 2015, 131(2): 147-151.

[25]李载红, 景香香, 游佳, 等. 超声造影在良恶性卵巢肿瘤鉴别诊断中的价值. 中国医药导报, 2016, 13(1): 117-120.

[26]郭利清, 杨舟. 超声造影、CT、MRI在卵巢肿瘤临床应用比较. 中国CT和MRI杂志, 2016, 14(10): 92-95.

[27]吴莹, 彭鸿灵, 赵霞. 不同影像学检查诊断卵巢肿瘤:Meta分析. 中国医学影像技术, 2016, 32(8): 1244-1249.

[28]张天嵩, 钟文昭, 李博. 实用循证医学方法学. 第 2版.长沙: 中南大学出版社, 2014: 277-278.

[29]Hu R, Xiang H, Mu Y, et al. Combination of 2-and 3-dimensional contrast-enhanced transvaginal sonography for diagnosis of small adnexal masses. J Ultrasound Med, 2014,33(11): 1889-1899.