生长分化因子11在心血管疾病领域研究进展

张永慧 魏勇 宋红霞 苗加伟 刘丹

【摘 要】生长分化因子11（Growth differentiation factor 11，GDF11）属于转化生长因子超家族成员之一，可参与组织形成和胚胎发育。2013年Loffredo课题组证明GDF11具有“返老还童”的作用，而Egerman等课题组质疑了上述研究。GDF11对衰老及GDF11在心血管系统疾病的影响仍然有争议，因此，本文对GDF11在心血管领域的研究进展做一综述。

【关键词】生长分化因子11；心血管疾病

中图分类号： R54 文献标识码： A 文章编号： 2095-2457（2018）01-0033-002

【Abstract】Growth differentiation factor 11，GDF11，a member of TGF-β superfamily，was reported to involve in embryogenesis and histogenesis.In 2013，Loffredo et al.found GDF11 acted as a rejuvenative factor in old mice. However，recent works questioned the rejuvenative effects of GDF11.Therefore，GDF11 has a controversial role in cardiovascular diseases.Here，we review the effects of GDF11 in cardiovascular diseases.

【Key words】GDF11；Cardiovascular diseases

0 前言

生长分化因子11（Growth differentiation factor 11，GDF11），属于转化生长因子-β（Transforming growth factor-β，TGF-β）超家族成员。自从1999年发现GDF11，已有研究显示GDF11可参与机体生理过程（组织形成、胚胎发育等）和病理过程（贫血和癌症等）[1]。2013年，哈佛干细胞研究院的研究人员发现GDF11可逆转衰老相关的心血管重构、肌肉老化和神经衰老等，这些研究使GDF11成为心血管领域的“明星分子”，然而随后其他实验室的研究结果似乎得到相反的结论[2-3]。因此，探究GDF11在心血管领域的研究成果具有重要的研究价值，本文着重对GDF11在心血管疾病的作用进行综述研究。

1 GDF11的发现及形成

GDF8（MSTN）为GDF11高度同源的生长分化因子，1999年，通过使用MSTN基因探针，首次克隆出人和小鼠GDF11基因[4]。通过与基因组序列比对，GDF11基因被定位于人类染色体12q13.2。与其他TGF-β 超家族成员类似，成熟的GDF11需经过枯草杆菌蛋白酶样前蛋白转化酶（SPCs）水解GDF11前体的功能前区域序列。首先，GDF11前体被枯草杆菌蛋白酶5（PCSK5）水解，去除前体的前区域序列，而形成非共价的潜态复合物。然后，该复合物被发育相关的BMP1/Tolloid家族的金属蛋白酶在特异位点剪切后激活形成成熟的GDF11[1]。

2 GDF11诱导的信号通路

成熟的GDF11首先与Ⅱ型受体ActRⅡ（包括ActRⅡA和ActRⅡB）结合，进而募集Ⅰ型受体ActRⅠ（ALK4，ALK5，ALK7）。与相应受体结合后可以激活下游通路，下游通路主要分为两类：即smad和非smad信号通路。对于GDF11，大部分研究显示GDF11可在不同组织或细胞内通过激活smad2/3信号通路，继而与Smad4蛋白形成异聚复合物，转移至细胞核内调节基因表达，R-smad/smad4复合物可以直接与DNA上的smad结合元件（smad-binding elements，SBE）结合或与DNA结合的转录因子（例如PEBP2和组蛋白修饰因子）相互作用而激活相应的反应体系，参与细胞功能。除了smad信号通路，TGF-β可通过细胞内多条non-smad信号通路调节细胞功能。这些non-smad信号通路包括 MAP激酶信号通路（p38，ERK和JNK信号通路），Rho样GTPase信号通路和PI3K/AKT信号通路。这些信号通路参与细胞的生长和分化、调节细胞周期和细胞凋亡等过程。对于GDF11而言，non-smad信号通路研究较少，但有文献报道，GDF11可以通过激活p38 MAPK信号通路调节细胞核形态和功能，发挥拮抗小鼠衰老的作用[1]。

3 GDF11与心血管疾病

2013年，哈佛大学干细胞研究院的Loffredo等人发现老年小鼠血液中GDF11水平显著下降，恢复GDF11水平可以逆转衰老相关的心肌肥厚，自此之后，GDF11成为“返老还童”的明星分子[2]。科研人员开始越来越多的关注GDF11在衰老及心血管疾病方向的作用。GDF11可以改善年老小鼠脑血管功能，增强神经生成作用和嗅觉功能；GDF11可以改善衰老引起的肌肉功能下降；GDF11还可以部分恢复衰老干细胞的功能[5]。然而，近期发表的一系列研究质疑了GDF11的作用，这些研究认为年老小鼠或心肌肥厚动物模型血液中GDF11水平并无下降，可能上升或者认为血液中GDF11水平过低，无法检测；给予GDF11，GDF11可以显著抑制小鼠肌肉再生并降低卫星细胞扩张；恢复年老小鼠GDF11水平对心脏结构和功能无显著影响[3-6]。Schafer等人研究发现增加循环血液中GDF11水平可增加患者糖尿病风险，术后并发症和再住院的风险[7]。其他研究则显示GDF11降低缺血性心臟病患者的心血管事件和死亡率[8]。GDF11对血管内皮细胞的作用也存在一定的争议，Katsimpardi等人发现在5%含血清培养基条件下用GDF11处理原代脑毛细血管内皮细胞6天后，GDF11可增加细胞增殖[5]，而Finkenzeller等人证明在含10%血清培养基条件下GDF11对细胞粘附、细胞增殖和细胞凋亡无显著影响，而在无血清培养基条件下增加细胞迁移[9]。Zhang等人的研究也证明在10%血清条件下GDF11对人脐静脉内皮细胞活力、细胞迁移和细胞增殖无显著影响[10]。

4 結语

GDF11在衰老、心血管疾病及内皮细胞功能领域的研究仍处于争议阶段，矛盾的实验结果可能是由于研究对象来源、性别、GDF11活性区域、GDF11检测方式、GDF11处理时间及浓度，遗传背景等存在区别，因此，对于GDF11在心血管研究领域的影响需要进行更多的研究去证实。

【参考文献】

[1]Zhang Y，Wei Y，Liu D，et al.Role of growth differentiation factor 11 in development， physiology and disease[J].Oncotarget，2017，8：81604-81616.

[2]Loffredo FS，Steinhauser mL，Jay SM，et al.Growth differentiation factor 11 is a circulating factor that reverses age-related cardiac hypertrophy[J].Cell，2013，153：828-839.

[3]Egerman MA，Cadena SM，Gilbert JA，et al.Gdf11 increases with age and inhibits skeletal muscle regeneration[J].Cell Metab，2015，22：164-174.

[4]McPherron AC，Lawler AM，Lee SJ.Regulation of skeletal muscle mass in mice by a new TGF-beta superfamily member[J].Nature，1997，387：83-90.

[5]Katsimpardi L，Litterman NK，Schein PA，et al.VascuLar and neurogenic rejuvenation of the aging mouse brain by young systemic factors[J].Science，2014，344：630-634.

[6]Smith SC，Zhang X，Gross P，et al.Gdf11 does not rescue aging-related pathological hypertrophy[J].Circ Res.2015，117：926-932.

[7]Schafer MJ，Atkinson EJ，Vanderboom PM，et al.Quantifcation of GDF11 and Myostatin in Human Aging and Cardiovascular Disease[J].Cell Metab，2016，23：1207-1215.

[8]Olson KA，Beatty AL，Heidecker B，et al.Association of growth differentiation factor 11/8， putative anti-ageing factor， with cardiovascular outcomes and overall mortality in humans： analysis of the Heart and Soul and HUNT3 cohorts[J].Eur Heart J，2015，36：3426-3434.

[9]Finkenzeller G，Stark GB，Strassburg S.Growth differentiation factor 11 supports migration and sprouting of endothelial progenitor cells[J].J Surg Res，2015，198：50-56.

[10]Zhang YH，Cheng F，Du XT，et al.GDF11/BMP11 activates both smad1/5/8 and smad2/3 signals but shows no signifcant effect on proliferation and migration of human umbilical vein endothelial cells[J].Oncotarget，2016，7：12063-12074.