双特异性抗体药物特征及其在肺癌治疗中的研究进展

刘婷

【摘要】雙特异性抗体是肿瘤免疫治疗中的新药物，与常规抗肿瘤药物相比，具有特异性和双功能性的优势，生物学作用效果较好，为肿瘤靶向治疗带来了新的希望。当前，双特异性抗体已经开始应用于临床治疗，其抗肿瘤作用得到了肯定。目前，双特异性抗体在肺癌治疗中应用逐渐增多，有必要对其双特异性抗体的药物特征及其在肺癌治疗中的研究进展展开综述分析，现总结如下。

【关键词】双特异性抗体;药物特征;肺癌治疗;研究进展

双特异性抗体是含有两种不同的抗原结合域的免疫球蛋白分子，其并非天然存在的免疫球蛋白，是生物学领域运用基因工程抗体技术设计和研发一种新型抗癌药物。但是，作为一种新的肿瘤免疫疗法，该抗体治疗肺癌的临床效果尚有待明确，为此应进一步探究其药物特征，同时针对性分析其在肺癌治疗中的具体效果，从而为肺癌临床治疗提供可靠的参考资料。

1 双特异性抗体的药物特征

1.1 结构特点

双特异性抗体是指含有氨基和巯基基团的免疫球蛋白分子，可特异性的结合抗原，弥补人体自然免疫细胞效能的不足。目前，临床使用的双特异性抗体是杂交瘤法、化学交联法制备的大分子蛋白，该药物制备中，杂交瘤细胞可形成的多种轻重链，产物中双特异性抗体仅占10%左右，需运用层析法进一步提纯，进而应用于肿瘤免疫治疗中。

1.2 抗肿瘤作用——细胞毒性作用

双特异性抗体的结构设计中，引入了具有细胞毒性效应基团，而细胞毒性效应具有特异性，可选择性识别肿瘤细胞的表面相关抗原，进而定向表达于肿瘤细胞，即以肿瘤细胞为靶细胞，双特异性抗体介导细胞毒作用。此外，双特异性抗体可识别两种不同抗原，其蛋白分子上的两个抗原结合位点，可以分别于肿瘤细胞表面抗原（CD19/20、表皮生长因子受体等）和T（NK）细胞表面抗原，进而发挥细胞毒性效应杀死肿瘤，同时发挥招募免疫细胞作用，提高抗肿瘤效果[1]。

1.3 抗肿瘤作用——介导或阻断细胞信号转导

双特异性抗体与肿瘤细胞表面受体或配体结合后，可调控（诱导或阻断）细胞内生理活动的信号转导机制，进而导致细胞坏死或凋亡。此外，双特异性抗体还可阻断肿瘤细胞的增殖信号转导，主要通过阻断表皮生长因子受体表达，实现控制肿瘤细胞生长和增殖的作用，选择性结合灵敏度较高。介导或阻断细胞信号转导是双特异性抗体抗肿瘤作用的重要机制，在临床试验中，双特异性抗体靶向治疗有助于抑制肿瘤细胞增殖、肿瘤血管新生、内皮细胞迁移等，对于肿瘤细胞生长、转移也具有良好的控制作用。

2 双特异性抗体在肺癌治疗中的研究进展

近年来，双特异性抗体纯化效果不断提高，在临床肿瘤治疗中应用增多，为肺癌等恶性肿瘤治疗提供了新的治疗途径。肺癌分为非小细胞肺癌和小细胞肺癌两大类，前者占比较高，可到达80%以上，但是非小细胞肺癌的预后较差，患者5年生存期显著低于小细胞肺癌，死亡率也明显高于小细胞肺癌，因而非小细胞肺癌是肺癌免疫治疗的重点对象[2]。在肺癌的发展中，免疫系统和免疫细胞的调控发挥中重要作用，但是患者多存在免疫系统微环境的异常，而针对肿瘤细胞的特异性抗体有助于改善招募免疫细胞效能不足的问题。

表皮生长因子受体是肺癌发生、发展中的重要物质，其中具有酪氨酸激酶活性的表皮生长因子受体调控者肺癌肿瘤细胞的增殖、DNA损伤修复、遗传物质增殖等作用，非小细胞肺癌表皮生长因子受体表达率显著高于健康人。双特异性抗体可与表皮生长因子受体特异性结合，阻断表皮生长因子受体介导的细胞信号转导，抑制肿瘤细胞增殖、血管新生及细胞迁移;临床文献报道显示，双特异性抗体与表皮生长因子受体的结合率较高，具有灵敏性高等优点，抗瘤活性较好[3]。同时，双特异性抗体介导的细胞毒性作用可直接杀伤、杀死肿瘤细胞，促使肿瘤细胞直接死亡，并改善免疫微环境，弱化肿瘤的免疫负性作用，提高机体免疫细胞识别、清除肿瘤细胞的能力。晚期（转移性）鳞状非小细胞肺癌患者，常规化疗效果较差，较多患者化疗无效或病情恶化，这类患者采用双特异性抗体治疗，可有效控制患者病情，提高患者生存率和生存时间[4]。

近年来，双特异性抗体与抗肿瘤药物联用增多，其具有抗肿瘤药物导向作用，可提高铂类化疗药物治疗效果，其双重靶向作用发挥了化疗药物聚集效果，提高了目标区域的肿瘤细胞杀伤效果，减轻了化疗对正常组织的损伤性[5]。

3 小结

双特异性抗体是人工合成的免疫物质，与常规化疗药物相比，具有良好的特异性和安全性，几乎无神经毒性和心脏毒性，临床应用安全可靠。双特异性抗体为肺癌免疫治疗提供了准确的靶向位点，有助于改善非小细胞肺癌、晚期肺癌等患者预后，但是双特异性抗体的临床研究尚不完善，有待进一步明确其药物特征和抗肺癌机制，从而为肺癌治疗带来新的突破。

参考文献

[1]袁庆云，侯维花，孙祖俊等.双特异性抗体药物在抗肿瘤治疗中的应用[J].药物生物技术，2017，24（06）：541-544.

[2]闫莉萍，张旻，王庆利等.双特异性抗体药物非临床研究的考虑要点[J].中国新药杂志，2017，26（17）：2008-2013.

[3]吕海燕，刘传杰，黄建华等.杭CD133/CD3双特异性抗体介导的细胞因子诱导杀伤细胞体外杀伤CD133阳性肿瘤细胞研究[J].解放军医学院学报，2015，36（12）：1227-1231.

[4]陈丹，邹建炫，宗云辉等.杭人CD138单克隆抗体以及重组双特异性抗体的开发及应用[J].免疫学杂志，2015，31（01）：7-11.

[5]黎晓维，刘慧芳，王海彬等.双特异性抗体的结构设计及其装配工艺研究进展[J].中国新药杂志，2014，23（20）：2430-2436.