臭氧对下肢动脉硬化闭塞血管成形术后缺血再灌注相关不良反应的影响

谭志斌+钟李青+林继平+张志成+肖亦明++唐承富

[摘要]目的 探讨臭氧大自血疗法（O-MAHT）对下肢动脉硬化闭塞（LEAD）血管腔内治疗后缺血再灌注反应的影响。方法 选择2015年8月～2017年5月在我院成功行腔内血管治疗的75例LEAD患者为研究对象，将其分为三组，每组25例。术前3 d内开始O-MAHT为A组；术后12 h内O-MAHT者为B组；手术前后均未行O-MAHT的对照组为C组。观察术后不良反应。结果 A组患者不良反应发生率为60.0%；B组为64.0%；C组为88.0%。A、B两组间的不良反应发生率差异无统计学意义（P>0.05）；A组与C组、B组及C组间差异有统计学意义（P<0.05）。结论 LEAD血管腔内治疗术前及术后早期行O-MAHT，能够对下肢产生保护作用，减轻缺血再灌注引起的不良反应。

[关键词]下肢动脉硬化闭塞；缺血再灌注；臭氧；介入治疗

[中图分类号] R543.5 [文献標识码] A [文章编号] 1674-4721（2018）1（c）-0045-03

Influence of Ozone on the untoward effect related to ischemia reperfusion after angioplasty of lower extremity atheroselerotic disease

TAN Zhi-bin1 ZHONG Li-qing2 LIN Ji-ping1 ZHANG Zhi-cheng1 XIAO Yi-ming1 TANG Cheng-fu1

1.Department of Intervention，Dongguan People′s Hospital，Guangdong Province，Dongguan 523018，China；2.Department of Pharmacy，Dongguan People′s Hospital，Guangdong Province，Dongguan 523018，China

[Abstract]Objective To investigate the influence of ozone major autohemotherapy （O-MAHT） on untoward effect related to ischemia reperfusion after angioplasty of lower extremity.Methods 75 cases of LEAD patients who had successful endovascular therapy in our hospital from August 2015 to May 2017 were selected as research subjects and divided into 3 groups，25 cases in each group.The patients were treated with O-MAHT three days after angioplasty were included into group A were patients were treated with O-MAHT 12 hours after angioplasty were included into group B；and those had no O-MAHT therapy before and after angioplasty were included into group C.The untoward effect of patients in these three groups after angioplasty was observed and recorded.Results The occurrence rate of untoward effect of patients in group A，group B and group C was 60.0%，64.0% and 88.0% respectively.The group comparison between group A and B regarding the occurrence rate of untoward effect had no statistical difference（P>0.05）；and that between group A and C，group B and C had statistical difference （P<0.05）.Conclusion Applying O-MAHT to patients who had angioplasty of lower extremity atheroselerotic disease before angioplasty and at the early period of postoperation could protect the lower extremity and reduce the untoward effect due to ischemia reperfusion.

[Key words]Arterial obliterans of lower extremity；Ischemia reperfusion；Ozone；Interventional therapy

下肢动脉硬化闭塞（lower extremity atherosclerotic disease，LEAD）是我国的高发病，血管腔内治疗是其主流治疗手段[1-3]。手术成功后，常会出现缺血再灌注相关的一些不良反应，但由于症状较轻，如何处理未能得到重视。一些研究提示[4-7]，使用臭氧大自血（O-MAHT）、臭氧腹腔注射或直肠灌注等方法对实验动物预处理，能够减轻缺血再灌注损伤。但这些文献均未涉及LEAD相关的缺血再灌注损伤。本文通过对照研究，分析（O-MAHT）是否对LEAD血管腔内治疗后的缺血再灌注相关不良反应具有防治作用。endprint

1资料与方法

1.1一般资料

选择2015年8月～2017年5月在我科成功接受腔内血管治疗的LEAD患者75例为研究对象。临床症状Fontaine分期为Ⅱb～Ⅳ期，术前测踝/肱指数均<0.9，平均0.38±0.16。所有患者均无心肾功能不全；术后均有患肢皮温升高或踝肱指数改善。按照O-MAHT介入方式的不同分组。A组（术前O-MAHT组）中，男14例，女11例；年龄（73.2±12.3）岁。B组（术后早期O-MAHT组）中，男13例，女12例；年龄（72.6±11.7）岁。C组（对照组）中，男15例，女10例；年龄（74.1±13.1）岁。三组患者年龄、性别等一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究经我院医学伦理委员会批准，所以患者均签署知情同意书。

l.2治疗方法

1.2.1 O-MAHT 经肘静脉采血200 ml，打開臭氧发生器后三通管接50 ml注射器，调节臭氧浓度至40 μg/ml；在臭氧机上用50 ml注射器抽取200 ml臭氧注入血袋内，轻摇血袋使臭氧与血液充分混合，然后把混合有臭氧的血液回输患者体内。

1.2.2血管腔内治疗围术期处理 所有患者术前常规给予阿司匹林、氯吡格雷抗血小板，前列地尔等改善微循环，并控制血压、血糖、血脂；术后低分子肝素抗凝3 d。根据患者意愿，在上述常规治疗基础上，于不同时间点开始O-MAHT。

1.2.3血管腔内治疗 术中肝素化，并使用等渗或低渗性非离子型造影剂。尽量通过真腔开通病变血管，内膜下成形仅在真腔开通失败时使用。狭窄部分的处理，首选球囊扩张或斑块旋切，效果欠佳者植入支架。

1.2.4 O-MAHT实施方法 A组患者在血管腔内治疗前开始O-MAHT，1次/d，直至术后7 d；术前3 d开始者为A3组，术前2 d开始者为A2组，术前1 d开始者为A1组。B组患者在术后12 h内开始O-MAHT，1次/d，持续7～10 d。C组患者手术前后均未行O-MAHT。

1.3观察指标

术后24 h、7 d观察是否出现患者手术肢体远端肿胀、肤色发红、肿胀区域疼痛；术后轻度不良反应表现为单纯肢体肿胀，中度不良反应伴有肿胀肢体肤色发红、疼痛。

1.4统计学方法

数据分析采用SPSS 9.0统计软件，三组不良反应发生率及组间两两比较采用Fisher精确检验；均为双侧检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

所有患者未发现肌溶解及远隔器官损伤等重度缺血再灌注损伤表现。A1组8例，术后24 h内出现轻度不良反应4例，中度不良反应1例，3例无不良反应发生。A2组9例，轻度不良反应6例，5例发生在术后24 h内，1例发生在术后第4天；3例在术后无不良反应。A3组8例，4例在术后24 h内出现轻度不良反应；4例无不良反应发生。B组不良反应均于术后24 h内出现；C组有2例不良反应于术后24 h出现，其余都发生在24 h内。A1、A2、A3组合并为A组，术后肢体缺血再灌注相关不良反应的发生率为60.0%；B组为64.0%；C组为88.0%。A、B组间的术后不良反应发生率差异无统计学意义（P>0.05）；C组术后不良反应发生率明显高于O-MAHT组（A、B组），差异有统计学意义（P<0.05）（表1）。

3讨论

所有组织和器官如果发生较长时间缺血，在血流恢复后，都会发生不同程度的缺血再灌注损伤。在不同组织，其易感性和表现方式不尽相同；在同一组织或器官中，起病越急、缺氧程度越重，血流复通后再灌注损伤越严重。目前骨骼肌缺血再灌注后的病理机制仍未完全明确，但氧自由基、炎症反应、钙超载、血管内皮损伤被认为是其发生的重要原因。对一个或多个因素进行干预，将会减轻缺血再灌注损伤。目前国内外学者采取抗血栓、抗炎、降低钙超载、高压氧等方法对骨骼肌缺血再灌注损伤进行干预，取得一定效果[8-11]。

研究发现臭氧是强氧化剂，其既能促进氧化反应，又能刺激细胞抗氧化酶的产生，从而抑制氧化应激、清除氧自由基、减轻炎症反应，对缺血再灌注损伤的病理过程产生影响[12-13]。邱涛等[4]用大鼠模型，通过直肠注入臭氧进行预处理，发现对肾脏缺血再灌注损伤具有保护作用；Ahmed等[5]用大鼠模型，通过直肠注入臭氧进行预处理，发现对心肌缺血再灌注损伤具有保护作用。Ozkan等[6]用大鼠下肢缺血模型，在缺血前72 h进行腹腔臭氧注射，与低温疗法比较，发现两者对下肢具有等效保护作用。臭氧大自血是在体外把自体血和低浓度臭氧在体外混合后进行回输的一种治疗方法。Foglieni等[7]用大鼠进行动物实验，发现O-MAHT对缺血再灌注的肾脏也有保护作用。本研究中，手术前后早期行O-MAHT，缺血再灌注相关的不良反应发生率及严重程度明显低于对照组。这提示O-MAHT对骨骼肌的缺血再灌注损伤同样具有保护作用。

缺血再灌注损伤严重者，可出现原发病损的扩大、远处器官和组织的继发性损伤。本研究中，实验组及对照组均未出现提示骨骼肌损伤加重的血清肌红蛋白、肌钙蛋白明显升高，未出现心肾功能不全等远隔器官继发性损伤，仅表现为患肢的肿胀、疼痛。出现这种现象的可能原因：①LEAD引起的多是骨骼肌的慢性缺血，使其对缺血再灌注损伤耐受程度较高；②所有患者在围术期均行抗凝、抗血小板、改善微循环等抗栓治疗，部分高血压患者用了钙拮抗剂，这些措施本身就可减轻缺血再灌注损伤引起的不良反应。LEAD血管腔内治疗后，最常见的不良反应是患肢肿胀，但臭氧似乎在减轻水肿方面效果有限。有动物实验显示[14]，骨骼肌的急性缺血再灌注损伤，主要表现为炎症反应及肌间隙水肿，高峰期发生在再灌注后9～12 h。本研究部分患者下肢肿胀发生在再灌注24 h后，提示下肢肿胀并不仅是炎症反应所致，可能还和动脉血流改善后，毛细血管网动静脉端压力再平衡有关。由于臭氧是通过抑制氧化应激、清除氧自由基、减轻炎症反应，对缺血再灌注病理过程产生影响，因此其仅能减轻炎症性水肿，而对血管压力再适应产生的水肿无效。这种LEAD术后肢体的单纯肿胀，也有人称为过度灌注综合征[15]，已知文献尚未发现有效预防方法，但可给予利尿剂、七叶皂苷等药物对症治疗。endprint

综上所述，LEAD血管腔内治疗后的缺血再灌注，是多因素参与的复杂病理过程，术前及术后早期进行O-MAHT血能够对下肢产生保护作用，减轻缺血再灌注引起的不良反应。

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（收稿日期：2017-08-01 本文編辑：崔建中）endprint