多重耐药和广泛耐药鲍曼不动杆菌感染治疗的药物选择

张驰，凌保东

1.成都医学院结构特异性小分子药物研究四川省高校重点实验室，成都 610500； 2.成都医学院非编码RNA与药物实验室，成都 610500

鲍曼不动杆菌(Acinetobacterbaumannii，A.baumannii)是一类非发酵的革兰阴性杆菌，也是我国重要的“超级细菌”[1]。CHINET中国细菌耐药性监测数据显示[2-4]，多重耐药鲍曼不动杆菌(multidrug-resistantA.baumannii，MDRAB)及广泛耐药鲍曼不动杆菌(extensively drug-resistantA.baumannii，XDRAB)的临床分离率总体呈上升趋势：MDRAB从2009的 44.4% 上升至2012年的45%，XDRAB从2009的17%上升至2015年的 19.7%。过去10年中，抗多重耐药(multidrug-resistant，MDR)、广泛耐药(extensively drug-resistant，XDR)和全耐药(pan drug-resistant，PDR)细菌感染可选择的药物一直很有限[5-6]。最近有新分子药物批准上市，但针对MDRAB、XDRAB的靶向抗菌药物极少，此类感染的选择性治疗仍是悬而未决的难题。

1 鲍曼不动杆菌流行现状及临床相关性

鲍曼不动杆菌常引起下呼吸道、血液、皮肤和泌尿道感染等，是美国呼吸机相关性肺炎的最常见病因之一[1,7-8]。近年来，MDRAB和XDRAB成为医院内感染不断增加的重要原因，主要来源于重症监护病房或烧伤病房。治疗不当导致的MDRAB感染病死率可达25%～34%[9]。因此，采取有效措施防止耐药菌感染的大范围播散，已是当务之急。

2 临床抗鲍曼不动杆菌感染常用药物

MDRAB和XDRAB感染的诊断和治疗存在许多问题，在提供最佳疗效的同时，更要合理选择给药方案，使毒性最小化，从而达到理想的疗效。

2.1 β-内酰胺类抗生素

2.1.1β-内酰胺酶抑制剂β-内酰胺酶抑制剂可保护β-内酰胺环免于酶的水解，如克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦。新研制的阿维巴坦(avibactam)、relebactam(MK-7655)和RPX7009也是β-内酰胺酶抑制剂，具有更广泛的活性谱，但对B类碳青霉烯酶的效果欠佳。舒巴坦是较为常规的β-内酰胺酶抑制剂，可与氨苄西林、头孢哌酮配制成复合制剂。CHINET中国细菌耐药性监测数据显示[2]，2015年鲍曼不动杆菌对头孢哌酮/舒巴坦的耐药率为 38.1%，较2014年的 37.7% 略增高。研究表明，舒巴坦对MDRAB导致的呼吸道感染、泌尿道感染、菌血症及脑膜炎均有效，尤其对耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌(carbapenem-resistantA.baumannii，CRAB)疗效更强[10]。在一项鲍曼不动杆菌所致呼吸机相关性肺炎的研究中[11]，14例患者接受氨苄西林/舒巴坦治疗，63例患者接受亚胺培南治疗，两组临床治疗有效率相近(93%和83%)，细菌清除率及病死率差异不大。Doi等[12]研究显示，28例XDRAB所致呼吸机相关性肺炎患者随机接受氨苄西林/舒巴坦(9 g 舒巴坦/d)或黏菌素(270 mg CBA/d)，两组的临床有效率分别为 76.8% 和 73.3%。MDRAB对舒巴坦的敏感性虽有所降低，但合理增加剂量或以舒巴坦为主联合用药仍可改善疗效。对于一般感染，舒巴坦的常用剂量不超过 4.0 g/d；对于MDRAB、XDRAB感染，国外推荐可增加至 6.0 g/d，甚至 8.0 g/d[13]。

2.1.2碳青霉烯类碳青霉烯类药物为广谱β-内酰胺类抗生素，广泛用于治疗医院内获得性肺炎(hospital-acquired pneumonia，HAP)、复杂性腹内感染(complicated intra-abdominal infection，cIAI)及血流感染(bloodstream infection，BSI)等严重感染，曾被认为是治疗鲍曼不动杆菌感染最有效的药物。近年来，我国鲍曼不动杆菌对亚胺培南及美罗培南的耐药率不断升高[2]。虽然碳青霉烯类药物仍用于治疗MDRAB感染[14]，但其耐药菌株在世界范围内暴发流行，给治疗和控制感染造成很大困难。Leu等[15]研究显示，亚胺培南与多黏菌素B(polymyxin B)联用，当多黏菌素B的最低抑菌浓度为1 mg/L时，对亚胺培南耐药的鲍曼不动杆菌其逆转耐药率可达 74.6%。研究发现，治疗MDRAB引起的菌血症时，碳青霉烯类药物联合舒巴坦具有协同作用，疗效优于碳青霉烯类药物联合阿米卡星及采用舒巴坦单药治疗[16]。以碳青霉烯类药物为基础，联合其他药物，对泛耐药鲍曼不动杆菌(pan drug-resistantA.baumannii，PDRAB)感染也有一定的效果。有研究随机纳入48例呼吸机相关肺炎患者，给予美罗培南与头孢哌酮/舒巴坦、米诺环素(minomycin)联合治疗10～14 d。结果显示，48例患者的细菌清除率、临床有效率、治愈率分别为62.5%、75.0%、62.5%[17]。因此，碳青霉烯类药物与其他药物联用可作为治疗MDRAB或PDRAB感染的一种选择[13]。

2.2 多黏菌素类抗生素

多黏菌素类抗生素于1947年从多黏类芽胞杆菌中获得，包括多黏菌素B和多黏菌素E(colistin)。临床常用多黏菌素E，即黏菌素，主要通过与细菌外膜的脂多糖相互作用发挥杀菌活性。其于1958年进入临床，由于肾毒性和神经毒性，1970年停止使用。但由于MDR、XDR菌株不断增加，多黏菌素被重新引入感染治疗方案。2015年中国CHINET细菌耐药性监测显示[3]，鲍曼不动杆菌对多黏菌素B的敏感率为 98.0% (9 313/9 503)，表明多黏菌素B治疗临床分离的不动杆菌属效果明显。其对MDRAB引起的腹膜炎、尿路感染、导管相关感染等也有较好疗效。除静脉给药外，雾化给药疗效更佳[4,18]。对XDRAB所致肺炎患者进行回顾性分析[19]，发现经静脉注射黏菌素后，临床治愈率上升(69.2%vs.54.8%，P=0.03)。此外，黏菌素还能预防囊性纤维化的继发感染。在中国台湾地区的病例对照研究中[20]，黏菌素雾化组出现支气管痉挛不良反应，表明使用黏菌素时要注意毒性反应，包括低白蛋白血症和肾毒性。总体来说，使用黏菌素治疗时剂量难以量化，因此黏菌素联合用药常被广泛应用。土耳其的一项回顾性研究主要分析了XDRAB所致血液感染的治疗结果[16]，其中36例患者接受黏菌素单药治疗，214例患者接受黏菌素与几种药物联合治疗(102例为卡巴培南、69例为舒巴坦、43例为其他药物)。联合治疗组医院内病死率显著低于单药治疗组(52.3%vs.72.2%，P=0.03)，细菌清除率也明显高于单药治疗组(79.9%vs.55.6%，P=0.001)。此外，在抗鲍曼不动杆菌感染时，达托霉素及万古霉素与多黏菌素也可协同发挥抗菌效应[21]。因此，多黏菌素成为治疗MDRAB、XDRAB感染的可选择性药物。鉴于其不良反应，建议抗感染治疗时采用以其为基础的联合用药方案。

2.3 替加环素(tigecycline)

替加环素是一类新型甘氨酰环素抗菌药物，对大多数病原体有很强的抗菌活性，如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistantStaphylococcusaureus，MRSA)、耐万古霉素肠球菌(vancomycin-resistantEnterococcus，VRE)、产NDM-1金属酶超级细菌。体外实验表明，替加环素对MDRAB、XDRAB均有较好的抗菌活性，但临床疗效尚存在争议。一项回顾性研究[22]中，34例MDRAB感染患者在替加环素治疗后的病死率为41%，1例治疗过程中出现耐药。Shin等[23]采用替加环素治疗27例MDRAB感染患者，尽管细菌清除率很高，但临床治愈率不高。针对MDRAB感染，以替加环素为基础的联合抗菌药物方案中，66.7%患者治疗失败[11]，原因可能是患者体内替加环素血药浓度较低。已有研究证明，外排泵过度表达可导致对替加环素耐药[24]。Lee等[25]及詹伟锋等[26]研究表明，替加环素与其他抗菌药物联用时，细菌清除率及临床治疗率更佳。因此，对于严重感染或MDRAB、XDRAB所致感染，仍需采用以替加环素为基础的联合用药[13,27]。

2.4 四环素类抗生素

2.4.1米诺环素与四环素、多西环素相比，米诺环素能克服外排泵介导的抗性，对革兰阳性和阴性菌具有较好的抑菌活性[28]。近5年来，鲍曼不动杆菌对米诺环素的耐药率由 35.4% 增至 42.8%[2]。美国对2005—2011年收集的MDRAB监测研究显示，72.1% 的菌株对米诺环素敏感[29]。英国的一项回顾性研究[30]中，55例MDRAB所致肺炎患者接受米诺环素治疗，其中3例接受米诺环素单药治疗，52例给予氨苄西林/舒巴坦、多利培南或其他药物联合治疗。结果显示，米诺环素单药治疗组的细菌清除率较高(100%vs.76.9%)，临床治愈率也优于药物联合组。贺霞等[31]的一项临床研究纳入41例XDRAB感染患者，一组21例，给予头孢哌酮/舒巴坦钠静脉滴注联合口服米诺环素；另一组20例，给予亚胺培南/西司他汀钠静脉滴注联合口服米诺环素。14 d后，两组患者白细胞、C反应蛋白、降钙素原较治疗前降低(P<0.05)，细菌清除率和临床有效率较高。显然，米诺环素单药治疗MDRAB有一定疗效，但考虑到胃肠道及前庭系统不良反应，建议以舒巴坦或含舒巴坦的复合制剂(头孢哌酮/舒巴坦)为基础，联合米诺环素治疗MDRAB、XDRAB感染更为合理。

2.4.2EravacyclineEravacycline是一种新型的全合成四环素类药物，不受四环素外排泵和核糖体保护蛋白的抗性抑制[32]。与替加环素类似，其对产超广谱β-内酰胺酶(extended-spectrum β-lactamase，ESBL)肠科杆菌和MDRAB均有抗菌活性[33]。对于抗性强的革兰阴性菌及具有四环素外排泵活性的大肠埃希菌，eravacycline也有良好活性，效果优于替加环素[34]。这些特性使其在治疗MDRAB所致严重感染中成为具有潜力的候选药物，但需进一步评价。

2.5 氨基糖苷类抗生素

氨基糖苷类药物常与其他抗菌药物联合治疗敏感鲍曼不动杆菌感染。普拉唑霉素(plazomicin)是一种新型的半合成的西索米星氨基糖苷类衍生物，对MRSA、MDR革兰阴性菌有一定的抑菌效果，可显著改善这些菌株对阿米卡星或庆大霉素的耐药现状[18,35]。普拉唑霉素对产头孢菌素酶和产ESBL的革兰阴性菌具有良好的抗菌活性[36]。实验证明，普拉唑霉素联合头孢吡肟、多利培南、亚胺培南、哌拉西林/他唑巴坦，对革兰阴性菌感染有体外协同作用[21]，但对鲍曼不动杆菌感染的作用仍需大量临床研究验证。

2.6 其他

2.6.1利福平(rifampin) 利福平具有抑制细菌DNA转录合成RNA的作用，可用于治疗肠球菌感染、结核病等。尽管利福平由于抗性的快速出现而不能单用，但已与其他药物联用[37]，特别是与黏菌素联用，成为其潜在的治疗方案。Durante-Mangoni等[38]的研究纳入210例感染XDRAB且危及生命的患者，给予黏菌素单用及黏菌素与利福平联用。结果显示，两组之间病死率无差异(黏菌素组为 42.9%，联用组为 43.4%)，但联用组的细菌清除率更高(44.8%vs.60.6%，P=0.034)，肝功能障碍的发生率更高(11.9%vs.20.8%)。在Al-Shaer等[39]的一项治疗CRAB感染中，给予黏菌素单用或黏菌素与利福平联用，证实联用可缩短杀菌时间，细菌清除率更高。总之，治疗XDRAB时采用以黏菌素为基础添加利福平的治疗方案是否有益，仍需大量体内外研究。由于利福平可引起肝毒性，目前不推荐单独用于治疗鲍曼不动杆菌感染。

2.6.2磷霉素(fosfomycin) 磷霉素是一种抑制细菌细胞壁肽聚糖合成的抑制剂，抗菌谱广，毒副作用小。其抗生素交叉耐药现象较少[11,40]，但单独使用时对鲍曼不动杆菌感染基本无效[41]。在泰国一家医院[42]的研究中，纳入94例CRAB感染患者，一组给予黏菌素(每日5 mg/kg)，另一组给予同剂量黏菌素与磷霉素(4 μg/12 h)联用。结果显示，联用组的临床有效率较高(55.3%vs.59.6%，P=0.835)，细菌清除率也显著增高(81.2%vs.100%，P=0.01)，但两组病死率无差异。体外研究表明，磷霉素与黏菌素、磷霉素与舒巴坦组合对CRAB具有协同抗菌作用[41]；磷霉素与米诺环素对PDRAB具有协同或相加抗菌作用[11]。联合治疗时，较低剂量的磷霉素即可改善细菌清除率。因此，以黏菌素或舒巴坦复合制剂为基础联合磷霉素的治疗方案更值得进一步研究。

2.6.3新型抗菌肽抗菌肽是一种抑制肽聚糖合成并具有生物活性的小分子多肽类物质，包括万古霉素、替考拉宁和替拉万星。其主要通过作用于细菌细胞的脂质双分子层，使细胞膜通透，然后直接作用于细胞内靶点，导致细胞内容物溢出胞外而死亡。然而，抗菌肽不仅能直接杀死细菌，还可通过免疫调节产生保护作用。如人抗菌肽LL-37可帮助机体预防细菌感染，其对耐黏菌素鲍曼不动杆菌也有抗菌活性[43-44]。抗菌肽具有抗内毒素活性、趋化活性平衡和调节炎症反应的作用[27,45]。希腊某医院[38]的研究显示，治疗鲍曼不动杆菌感染时，黏菌素与达托霉素联用可发挥协同效应。Amani等将抗菌肽CM11与多种抗菌药物联用，测定抗MDR细菌的活性。结果表明，抗菌肽与其他抗菌药物联用可抑制或杀灭耐药菌，还可降低抗菌药物剂量[46]。治疗MDR细菌，包括CRAB及耐黏菌素鲍曼不动杆菌感染时，应注意在保持抗菌肽活性的同时减轻其血清毒性。

2.6.4中药中药制剂具有多种抗菌机制，不良反应少，抑菌作用具有多靶点效应，已成为解决细菌耐药的有效途径之一。Miyasaki等[47]发现，黄芩中有效成分去甲汉黄芩素对MDRAB有一定的抑菌活性，最低抑菌浓度(minimum inhibitory concentration，MIC)为128 mg/L，最低杀菌浓度(minimum bactericidal concentration，MBC)为256 mg/L。吴贤丽等[48]研究五味子、乌梅对60株XDRAB的体外抑菌作用，MBC均值分别为 63.54、58.85 mg/mL。王康椿等[49]研究表明，赤芍颗粒剂对PDRAB的耐药有逆转作用，MIC为64～128 μg/mL。郭鑫等[50]通过一系列实验表明，诃子水提物能抑制PDRAB生长，对PDRAB感染的急性肺炎小鼠灌胃给药，病死率明显降低。

有些中药制剂不仅自身具有良好的抗菌活性，与抗菌药物联用时还可增强后者的抗菌效果。体外热毒宁联合头孢哌酮钠/舒巴坦钠，对XDRAB有协同抑菌效果[51]。马冬梅等[52]研究表明，与单独用药相比，双黄连与头孢哌酮/舒巴坦联用，后者使用浓度大幅降低。郑文贺等[53]在临床上使用中药制剂与抗生素联合及序贯治疗MDRAB感染所致肺炎，序贯组中成功26例，失败4例；与对照组相比，序贯组症状明显改善，抗生素使用剂量明显降低(P<0.05)。结果证明，抗生素联合及序贯中药治疗MDRAB感染所致肺炎具有一定的可行性。中药在抗感染治疗中发挥的作用可能与提高患者机体免疫力有关。

3 结语

对MDRAB感染，可选用舒巴坦、黏菌素、替加环素与其他抗菌药物的两药联合方案；对XDRAB感染，常采用两药联合方案，甚至三药联合方案[13]。常用两药联合包括：以舒巴坦或含舒巴坦的复合制剂(头孢哌酮/舒巴坦)为基础，与黏菌素、米诺环素(或多西环素)、碳青霉烯类抗生素中的一种联合；以黏菌素为基础，与舒巴坦或含舒巴坦的复合制剂、碳青霉烯类抗生素中的一种联合；以替加环素为基础，与黏菌素、碳青霉烯类抗生素、喹诺酮类抗生素中的一种联合。在此基础上，中药本身不仅具有抗菌活性，与抗生素联用时还可减少抗生素用量，避免耐药产生，抗生素联合中药治疗感染也成为研究的新方向。相信随着药物研究的不断深入，抗感染治疗会更合理。

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