自身免疫性肝病诊治面临的挑战*

王绮夏 邱德凯 马 雄 ()

随着乙型肝炎疫苗的全民接种、血液制品管理的规范化和抗病毒药物的发展，我国乙型、丙型病毒性肝炎等感染性肝病已得到有效控制。作为非病毒性肝病的重要成员之一，自身免疫性肝病(autoimmune liver diseases, AILD)的诊治已成为肝病领域的突出问题。AILD是一组由异常自身免疫介导的肝、胆炎症性损伤，包括自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis, AIH)、原发性胆汁性胆管炎(primary biliary cholangitis, PBC)、原发性硬化性胆管炎(primary sclerosing cholangitis, PSC)、IgG4相关硬化性胆管炎(IgG4-related sclerosing cholangitis, IgG4-SC)等。这些疾病中任意两者同时出现称为重叠综合征，以AIH-PBC重叠综合征最为多见。

AILD诊治研究的重要之处在于早期诊断和早期治疗可显著改善患者预后，提高生活质量，对降低疾病负荷、改善人民健康具有重要的现实意义和社会影响。AILD遗传易感个体在环境等因素的诱导下发病，但不同类型AILD在自身免疫的攻击对象、免疫应答、临床表现等方面各有其特点。本文将重点评述我国AILD研究中取得的进展和遇到的难点问题。

一、AIH

AIH以自身免疫细胞攻击肝细胞为主，以血清自身抗体阳性、转氨酶和IgG水平升高为特点，肝组织学上以中、重度界面性肝炎为主要特点。由于AIH缺乏特异性临床表现和生化指标，其临床诊断仍存在一定的困难。国际自身免疫性肝炎小组(IAIHG)分别于1993年和1999年制订并更新了AIH的描述性诊断标准和积分系统[1]。2008年IAIHG提出了AIH的简化诊断标准，其初衷是制订一种更适用于日常临床工作的积分系统，从而区别于主要用于科研的传统系统[2]。笔者课题组开展的一项纳入405例慢性肝病患者(其中AIH 127例)的多中心临床研究[3]显示，简化积分系统诊断“AIH可能”的敏感性为90%，特异性为95%，确诊AIH的敏感性和特异性分别为62%和99%，可较好地应用于临床诊断。但简化系统易漏诊部分不典型患者，如自身抗体滴度低或阴性和(或)血清IgG水平较低甚至正常的患者。因此，对于疑似AIH且采用简化系统不能确诊的患者，建议使用传统系统再次评估以免漏诊。

由于发病特点(慢性、急性)、病程(早期、进展期)、发病人群(儿童、老年)、伴发疾病(重叠综合征、病毒性肝炎、脂肪性肝病)等方面的差异，AIH表现出很大的异质性，给临床诊治带来诸多问题[4]。2015年，欧洲肝脏研究学会(EASL)更新了关于AIH的临床实践指南[5]。治疗方面，糖皮质激素在AIH肝硬化失代偿期患者中的作用尚不明确。笔者课题组通过分析82例AIH肝硬化失代偿期患者的临床资料，发现糖皮质激素治疗能获得高应答率，接受治疗者生存率更高；治疗第7 d的应答情况[总胆红素(TBil)变化]能准确预测临床结局，有助于对患者进行分层，判断是否继续糖皮质激素治疗或转为其他治疗措施[6]。预后评估方面，生化缓解与组织学缓解是否同步一直是研究者关注的重点。最近德国研究者发现，在AIH患者中，完全生化缓解可预测组织学疾病活动度减轻，并且是组织学肝纤维化消退的惟一独立预测因素(RR: 3.66, 95% CI: 1.54～10.2,P=0.001)，瞬时弹性成像可用于随访肝纤维化的转归[7]。

二、PBC

PBC主要影响小叶间胆管，以非化脓性、肉芽肿性、淋巴细胞性小胆管炎和血清抗线粒体抗体(AMA)阳性为特点。近十年来，东西方人群的PBC患病率均有较大幅度的增加，如美国在2006年至2014年期间，患病率从21.7/10万人增至39.2/10万人[8]；中国香港患病率在2000年至2015年期间从31.1/百万人增至82.3/百万人[9]。2015年，国际学术界建议将病名从“原发性胆汁性肝硬化”更改为“原发性胆汁性胆管炎”，从而准确反映疾病特点，并有利于缓解患者的精神负担，同时仍保留PBC这一缩写以保持连贯性[10]。2017年，EASL更新了关于PBC的临床实践指南[11]。AMA阴性PBC患者的诊断可参考特异性抗核抗体(ANA)的荧光类型(核点型或核周型)或ELISA检测结果(抗sp100抗体和抗gp210抗体)阳性，但此种情况更需与其他胆汁淤积性肝病进行鉴别诊断[11]。仅AMA阳性不足以诊断PBC，建议每年进行血清生化检查。对于此类患者，肝活检也不失为一个可行的选择，部分患者存在胆管炎表现，有助于明确诊断和及早治疗。

熊去氧胆酸(ursodeoxycholic acid, UDCA)仍是PBC目前最主要的治疗药物。对UDCA应答不佳和肝硬化表现是PBC出现并发症的最主要危险因素。早诊、早治仍是PBC处理的关键所在。近年来，已引入瞬时弹性成像和连续性危险系数评分系统(GLOBE评分和UK-PBC风险评分)对PBC患者，特别是进展期患者进行评估，可能有助于患者的进一步分层管理[12-13]。笔者课题组回顾性分析了长期随访资料完整的276例PBC患者，发现肝硬化和抗gp210抗体阳性是预后不良的危险因素[14]。UK-PBC和GLOBE评分系统对于我国PBC患者的5年生存期有较好的预测价值，在抗gp210抗体阳性患者中预测价值更高[14-15]。奥贝胆酸(obeticholic acid, OCA)对UDCA治疗应答不佳的PBC患者有一定疗效，但目前该药价格昂贵，药物经济学分析显示其费用-效益比不乐观[16]。临床经验表明，贝特类药物在缓解胆汁淤积方面有一定疗效，相较于OCA，其价格优势显而易见。此外，PBC研究中尚有一些不确定领域，如在AIH-PBC重叠综合征患者中，血清IgG和转氨酶水平的阈值应如何界定，以决定是否需行肝活检或加用免疫抑制剂。

在PBC发病机制的研究方面，笔者领导的团队近期与东南大学、安徽医科大学等单位合作完成了一项基于2 029例中国PBC患者和6 163例对照者的大规模全基因组关联研究(GWAS)，研究结果不仅验证了多个既往发现的PBC易感位点，还发现了6个新的风险位点，包括IL21、IL21R、CD28/CTLA4/ICOS、CD58、ARID3A和IL16[17]。笔者团队还利用高通量测序对PBC患者的肠道菌群组成和功能进行系统分析，发现PBC组细菌多样性指数显著下降，总体菌群结构也显著区别于健康对照组，其中4个菌属丰度降低和8个菌属丰度增高与PBC显著相关；经6个月的UDCA治疗，上述12个丰度发生变化的菌属中有6个恢复正常[18]。该研究初步揭示了肠道菌群在PBC发病机制中的重要作用和临床意义。此外，笔者团队报道了功能性髓系抑制细胞(MDSC)是维持PBC患者肝内免疫稳态的重要负性调控细胞，具有潜在免疫抑制治疗价值[19]。PBC患者的外周血MDSC水平与疾病相关生化指标[碱性磷酸酶(ALP)、TBil]具有明显相关性。进一步对PBC患者肝内MDSC谱系的调控因素进行探讨，发现肝内受损小胆管和肝细胞高表达CCN1蛋白，该蛋白通过与MDSC表面的整合素αMβ2结合，诱导STAT3磷酸化，促进MDSC扩增；同时可诱导MDSC高表达诱导型一氧化氮合酶(iNOS)，发挥对T细胞增殖的免疫抑制作用。

三、PSC和IgG4-SC

PSC和IgG4-SC主要影响肝内外中等胆管和大胆管，病理学上呈同心圆性纤维化或阻塞性胆管炎表现。PSC发病隐匿，病情进行性发展，最终发展为肝硬化和肝功能衰竭。约60%～80%的PSC患者伴发炎症性肠病(IBD)，以溃疡性结肠炎(UC)更为常见。PSC的临床管理中，最大的难题在于明显升高且不可预测的胆道和结肠恶性肿瘤风险。内镜逆行胰胆管造影(ERCP)因其高准确性和预后评估价值，在患者临床管理中起重要作用。然而在具体选择时，ERCP须与创伤性小或无创的影像学检查如磁共振胰胆管造影(MRCP)和生化指标一起综合考量。2017年欧洲消化内镜学会(ESGE)和EASL推出了关于ERCP和结肠镜检查在PSC中作用的临床实践指南[20]。目前尚无有效治疗PSC的方法，对于进展至终末期的患者，肝移植是惟一的治疗手段。

IgG4-SC起病较晚，多数患者确诊时年龄超过50～60岁。在影像学方面，IgG4-SC与PSC、胰头癌和胆管癌表现相似。由于就诊时常出现脏器肿块(炎性占位所致)，易被误诊为恶性肿瘤而行外科切除术。患者术后常因该类术式探查范围广泛导致生活质量受到严重影响。如在外科手术前常规筛查IgG4相关疾病，可避免不必要的创伤。迄今为止，糖皮质激素是治疗IgG4-SC的主要药物，但30%～50%的患者会在激素减量或停药后复发。疗效主要与受累脏器的纤维化程度相关，未经治疗者的病变组织可从淋巴-浆细胞炎进展至广泛性纤维化(特别是当甲状腺受累和出现后腹膜纤维化时)，这部分受累脏器已出现纤维化的患者激素治疗效果很差，预后不佳。2017年笔者课题组率先发表了国内第一篇针对我国IgG4-SC患者临床特点、治疗应答和预后的临床研究，优化了血清IgG4水平鉴别IgG4-SC的界值(≥1.25倍正常值上限)，并提出了预后评估相关临床指标，使之适用于我国患者[21]。

四、总结与展望

虽然近二十年来我国学者在AILD临床和基础研究方面取得了长足进步，但仍有很多方面亟待提高或填补空白。目前尚缺乏国人相关流行病学资料，临床漏诊、误治情况仍有发生，严重影响患者生存期和生活质量。2015年，由中华医学会肝病学分会、消化病学分会和感染病学分会联合推出《自身免疫性肝炎诊断和治疗共识》、《原发性胆汁性肝硬化(又称原发性胆汁性胆管炎)诊断和治疗共识》、《原发性硬化性胆管炎诊断和治疗专家共识》和《胆汁淤积性肝病诊断和治疗共识》四部共识意见，是我国肝病学界的里程碑事件之一。由于AILD发病率相对较低，单个临床中心病例数有限，因此亟需开展全国性、多中心合作研究，特别是随机对照前瞻性研究，以阐明我国AILD的临床病理特点和遗传易感背景，优化诊断标准和治疗方案，为最终提出我国AILD诊治指南奠定坚实基础。

未来的AILD相关研究，将主要聚焦于以下几个方面：尽快建立、健全AILD协作研究平台、临床信息库和生物样本库，为临床队列观察研究、多中心随机对照干预研究打好基石；标准化AILD相关自身抗体检测、肝脏组织学检查，结合国内情况对AILD及其重叠综合征的诊断标准进行验证和优化；通过对AILD患者进行分层分析，鉴定疾病进展的危险因素，分选疗效不佳的患者以便重点关注和预先干预；采取随机抽样方法选取代表性社区进行AILD流行病学调查，对确诊患者开展发病因素、自然史和生活质量调查，了解AILD的发病和转归情况；明确AILD及其重叠综合征的治疗指征、治疗应答和预后因素，探索难治性AILD的特点、预测因素，寻找新的有效处理方法；明确AILD肝移植术后的免疫治疗方案、长期预后和并发症以及术后复发情况。

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