早期介入治疗对高危非ST段抬高型急性冠状动脉综合征患者12个月临床结果的影响

徐承义 刘心甜 刘成伟 吴明祥 苏彭剑 宋丹 汪敏 鄢华 蔡建华

研究显示早期介入治疗较延迟介入治疗能进一步改善高危非ST段抬高型急性冠状动脉综合征（non-ST elevation acute coronary syndrome，NSTE-ACS）患者临床结果［1-2］。目前指南建议高危患者24 h内早期介入治疗［3］。但目前对于NSTEACS患者最佳管理策略仍存在争议，尤其是介入治疗的时机，部分研究结果存在不同的观点［4-11］。中国胸痛中心建设降低急性ST段抬高型心肌梗死（acute ST-segment elevated myocardial infarction，STEMI）再灌注治疗时间，并改善临床结果［12-13］，但对于NSTE-ACS的管理尚缺乏经验。本研究将探讨高危NSTE-ACS患者不同经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）时机对其12个月随访临床结果的影响，以期为NSTE-ACS治疗策略提供一定参考。

1 对象和方法

1.1 研究对象

连续收集自2015年1月1日至2015年12月31日在武汉亚洲心脏病医院行PCI治疗的高危NSTE-ACS患者758例，并依据介入治疗时间窗分为早期PCI组（确诊后24 h内行PCI，185例）和延迟PCI组（确诊后超过24 h行PCI，573例）。入选标准：（1）符合 NSTE-ACS 诊断标准［14］；（2）高危患者，存在至少下列一项表现：①肌钙蛋白水平升高或降低与心肌梗死一致；②动态ST段或T波改变（有或无症状）；③GRACE评分＞140分；（3）接受PCI治疗的患者。排除标准：（1）极高危患者，存在至少下列一项表现：①血流动力学不稳定或心源性休克；②再发性或药物治疗难于缓解的持续性胸痛；③危及生命的心律失常或心脏骤停；④心肌梗死的机械性并发症；⑤急性心力衰竭；⑥ ST-T动态改变，特别是间歇性ST段抬高；（2）中低危患者［14］；（3）未接受PCI治疗的患者。

1.2 研究方法

基线临床资料、住院期间主要不良心血管事件（major adverse cardiac events，MACE）、住院时间与医疗费用通过查阅原始病案记录获得，冠状动脉造影特征、PCI相关数据通过2名中级或以上职称医师（PCI治疗经验≥3年，年手术量≥300例）共同阅片以及查阅PCI手术操作记录获得，随访12个月的MACE通过对患者在心内科门诊或电话随访获得。MACE定义为全因死亡与再发非致死性心肌梗死。

1.3 统计学分析

所有数据采用SPSS19.0软件进行处理。正态分布计量资料用平均值±标准差表示，组间比较采用t检验。非正态分布计量资料用中位数（四分位区间）表示，组间比较采用秩和检验。计数资料用例数（百分比）表示，组间比较采用卡方检验。应用Logistic回归分析进入法，在校正基线不匹配的相关因素的情况下，来进一步评价PCI时间与12个月MACE事件的关系，并计算其OR值及其95% CI。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者基线临床资料比较

两组基线临床资料比较，早期PCI组左心室射血分数低于延迟PCI组［（49.9±6.3）%比（51.7±6.3）%，t=3.313，P＜0.001］。早期 PCI组术前总胆固醇、肌钙蛋白I、随机血糖均高于延迟PCI组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。院前药物治疗，早期PCI组β阻滞药使用率显著低于延迟PCI组（13.5%比22.2%，χ2=6.528，P=0.011）。住院期间药物治疗，早期PCI组应用替罗非班（商品名：欣维宁，远大医药有限公司）的比例（39.5%比21.6%，χ2=23.085，P＜0.001），高于延迟PCI组。两组患者其余基线临床资料比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05，表1）。

2.2 两组患者冠状动脉造影特征与PCI相关数据比较

延迟PCI组完全血运重建率高于早期PCI组（52.7%比38.4%，χ2=11.485，P＜0.001），两组间病变血管支数、罪犯血管分布、罪犯血管干预程度等比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05，表2）。

表1 两组患者基线临床资料的比较

续表1

2.3 两组患者主要研究终点事件比较

12个月随访，早期PCI组失访19例（10.3%），延迟PCI组失访28例（4.9%）。早期PCI组主要研究终点MACE发生率高于延迟PCI组，但差异无统计学意义（14.5%比11.2%，χ2=1.289，P=0.256），全因死亡与再发非致死性心肌梗死两组比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。早期PCI组显著降低住 院 时 间［（7.6±3.1）d 比（10.7±3.8）d，t=2.489，P=0.014）］及减少医疗费用［（4.85±1.35）万元比（5.28±1.64）万元，t=2.132，P=0.038）］与延迟PCI组比较，差异均有统计学意义。两组术后12个月心脏超声随访比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），但与术前比较，左心室射血分数、室壁运动异常等情况显著改善（表3）。

2.4 多因素Logistic回归分析PCI时间与MACE事件的相关性

将MACE事件作为因变量，把左心室射血分数、肌钙蛋白I、随机血糖、药物治疗（院前治疗β阻滞药与院内双联抗血小板治疗、替罗非班）、完全血运重建比例以及PCI时间均引入方程，应用Logistic回归分析进入法确定PCI时间是否与12个月的MACE事件独立相关，结果显示：校正上述因素后PCI时间仍与MACE事件不相关，提示早期PCI干预不能降低高危NSTE-ACS患者PCI术后12个月MACE发生率（表4）。

3 讨论

血运重建是NSTE-ACS特别是中高危患者的标准治疗，虽然循证医学证据支持早期介入治疗，但高危NSTE-ACS患者的最佳介入时机该如何选择和界定目前仍存在争议。Jiang等［15］对10项临床试验共计39 453例NSTE-ACS患者进行了介入时机的荟萃分析，研究显示高危NSTE-ACS患者早期介入治疗的最佳时机在24 h内，而＜3 h则存在早期危害。TIMACS研究［16］是样本量较大的前瞻性临床试验，3031例患者被分为早期介入组（＜24 h）和延迟介入组（＞36 h），主要终点事件包括6个月后的病死率、心肌梗死以及卒中发生率。结果显示早期介入组的终点事件发生率显著低于延迟介入组，且对于高危患者来说，介入治疗时间越早（＜24 h），获益越大。ACUITY研究［17］指出，介入时间＞24 h是术后1个月以及1年的死亡独立预测因素。越来越多的证据表明，高危患者介入治疗应于入院后24 h而非72 h内进行，这也是2011年欧洲心脏病协会（ESC）指南将这个数据更新为24 h的原因［18］。

表2 两组患者冠状动脉造影特征与PCI相关数据比较

尽管早期介入治疗相比延迟介入治疗获益更多也逐渐被人们所认可，但近期的临床研究以及荟萃分析却未能证实早期PCI给高危NSTE-ACS患者带来获益。ELISA-3研究［8］纳入542例高危NSTEACS患者，分为早期PCI组（＜12 h）和延迟PCI组（＞48 h），主要终点是死亡、再发心肌梗死和（或）复发心肌缺血的复合终点，30 d随访结果未能证实早期PCI较延迟PCI更多临床获益。2016年JACC发表了一篇荟萃分析［10］，纳入10个随机临床研究，6397例高危NSTE-ACS患者入组，结果显示早期与延迟PCI比较，早期PCI未能降低住院期间死亡与再发心肌梗死的发生率。目前关于早期与延迟PCI对高危NSTE-ACS患者的长期预后影响的临床研究较少，Badings等［11］研究平均随访 2年、SICCA研究［19］平均随访 4.1年、OPTIMA 研究［20］平均随访5年，研究结果均提示两组主要终点事件发生率比较，差异无统计学意义。

本研究中早期PCI组平均确诊-PCI时间11.9 h，延迟PCI组平均确诊-PCI时间88.7 h，早期PCI并未降低高危NSTE-ACS患者12个月MACE发生率（全因死亡与再发非致死性心肌梗死），反而延迟PCI却降低MACE发生率（11.2%比14.5%，P=0.256）。分析原因：（1）延迟 PCI组存在心功能优势，其术前左心室射血分数显著优于早期PCI组；（2）延迟PCI组存在药物治疗优势，院前β阻滞药使用率、住院期间替罗非班使用率显著高于早期PCI组；（3）延迟PCI组完全血运重建率显著高于早期PCI组。以上三方面原因，均可能是造成早期PCI组死亡、再发非致死性心肌梗死发生率高于延迟PCI组，进而影响研究结果。另外，经Logistic回归分析，结果显示校正这些差异后早期PCI干预的效果仍不优于延迟PCI干预者，同时本研究还显示早期PCI能够明显缩短住院时间和降低医疗费用，这与部分研究结果一致［8，10，21］。

不同随机临床研究和荟萃分析的设计方法存在差异，妨碍了我们对于研究结果的解读，但多数研究结果与我们的发现一致，即早期PCI较延迟PCI治疗未能显著降低短期和长期的死亡与再发心肌梗死的发生率。尽管如此，在高危NSTE-ACS患者中实施早期PCI治疗，能够缩短住院时间和降低医疗费用。本研究亦存在以下缺陷：（1）研究方案为回顾性研究，非前瞻性设计，样本量仍少；（2）随访时间相对短；（3）随访的主要形式为电话随访，对于事件的记录限于电话询问或是查阅术后再次住院记录，因此事件记录可能不完整；（4）早期PCI组失访率超过10%，可能造成MACE发生率相对升高；（5）部分基线临床资料与药物治疗不完全匹配，影响结果分析。

表3 两组患者PCI术后住院期间临床终点与随访12个月临床终点比较分析

表4 多因素Logistic回归分析PCI时间与MACE事件的相关性

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