吴茱萸次碱药理学研究进展

袁志坚 何文涓 胡晶

[摘要] 吴茱萸次碱是中药吴茱萸的主要活性成分之一，具有广泛的生理药理作用，包括对心脏有正性肌力和保护心脏作用，可舒张血管和降血压，对胃黏膜有保护作用，并可治疗溃疡性结肠炎。此外还有抗抑郁、抗肥胖、抗肿瘤、镇痛消炎等作用。随着近年来国内外学者对吴茱萸次碱的深入研究，本文就其药理作用的研究进展做一综述，为今后合理开发提供依据。

[关键词] 吴茱萸次碱;药理作用;心血管;抗抑郁活性

[中图分类号] R282.71          [文献标识码] A          [文章編号] 1673-7210（2018）12（c）-0040-04

[Abstract] Rutaecarpine is one of the main active components of Chinese medicine Evodia rutaecarpa. It has extensive physiological and pharmacological effect， including positive inotropic and cardioprotective effect， and can vasorelaxant and reduce blood pressure. It can protect gastric mucosa and has therapeutic effect on ulcerative colitis. In addition， rutaecarpine also has antidepressant， anti-obesity， anti-tumor effect， analgesic and anti-inflammatory effects， etc. With further study of rutaecarpine by domestic and foreign scholars in recent years， this article reviews the research progress of its pharmacological effect， and aims at providing preference for reasonable exploitation in future.

[Key words] Rutaecarpine; Pharmacological effect; Cardiovascular; Antidepressant activity

吴茱萸属于芸香科植物，是我国一种传统中药，始载于《神农本草经》，在临床应用已有千年余。吴茱萸次碱（Rutaecarpine，Rut）是吴茱萸中的一种主要活性成分，化学结构为8，13-二氢吲哚-[2′，3′：3，4]吡啶并[2，1-b]喹唑啉-5（7H）-酮，是一种吲哚喹唑啉类生物碱[1]。其药理学效应广泛，具有广阔的研究价值。本文就近年来国内外文献对吴茱萸次碱的报道，在心血管、胃肠道、神经系统等方面进行综述[2]，为今后研究和开发吴茱萸次碱提供依据。

1 对心脏的作用

1.1 对心脏损伤的保护作用

吴茱萸次碱对离体豚鼠右心房具有正性肌力和正性频率的作用，这些作用是由于其激活主要分布在支配心脏和血管的感觉神经中的辣椒素受体（transient receptor potential vanilloid，TRPV1），同时TRPV1的激活诱导降钙素基因相关肽（CGRP）的释放，CGRP是辣椒素敏感感觉神经中的主要递质[3]。

后来的研究发现，在一些动物心脏病模型中，吴茱萸次碱的心脏保护作用也是通过调节CGRP实现的[4-5]。Hu等[4]研究发现用吴茱萸次碱预处理后，对大鼠心脏缺血再灌注可以显著降低梗死面积和肌酸激酶的释放，同时显著增加血浆中CGRP的浓度。并且这种作用能被竞争性辣椒素受体拮抗剂capsazepine、选择性地消耗辣椒素敏感感觉神经中的递质capsaicin和选择性CGRP受体拮抗剂CGRP8-37拮抗。在离体豚鼠心脏中，吴茱萸次碱通过增大冠脉流出液中的CGRP水平、降低心肌组织中肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的含量达到对心脏过敏反应的保护作用，这种效果能被CGRP8-37拮抗[5]。以上研究表明吴茱萸次碱有广泛的心脏保护作用，并且这种保护作用与通过激活辣椒素受体促进CGRP释放有关。此外吴茱萸次碱通过抑制JNK/p38 MAPK信号通路和干扰氧化应激反应来减轻大鼠肾脏缺血再灌注损伤[6]。

1.2 治疗抗缺氧引起的右心室重构

Li等[7]研究发现吴茱萸次碱可以拮抗大鼠的右心室（right ventricular，RV）重构。大鼠的右心室重构模型是通过连续3周10%氧气缺氧条件下诱导形成的，缺氧明显诱发右心室心肌细胞肥大和细胞凋亡，血浆中CGRP浓度下降，转化生长因子β1（TGF-β1）浓度增加，吴茱萸次碱灌胃给药组以剂量依赖方式拮抗上述变化。另外，在培养的心脏成纤维细胞中，TGF-β1能显著地促进细胞增殖，其效果能被CGRP减弱，说明吴茱萸次碱抗右心室重构的机制是通过刺激CGRP释放，降低血浆中TGF-β1的浓度，减弱缺氧诱导的右心室重构，并且吴茱萸次碱的作用涉及eIF3a/p27途径[8]。目前也有研究显示吴茱萸次碱能显著抑制大鼠腹主动脉缩窄所致左室肥厚，其机制可能与抑制MAPK/ERK信号通路有关[9]。

2 对血管的作用

2.1 扩张血管作用和降压作用

在离体大鼠胸主动脉环中，吴茱萸次碱能剂量依赖性抑制去甲肾上腺素诱导的收缩血管作用，并且增加内皮完整环中的cGMP产生，去除血管内皮能显著降低其作用。在全细胞膜片钳记录中显示，在大鼠内皮细胞（ECs）中，吴茱萸次碱激活非电压依赖性的Ca2+通道开放;在大鼠血管平滑肌细胞（VSMCs）中，吴茱萸次碱显著抑制L型电压依赖性Ca2+通道。进一步研究发现，吴茱萸次碱能增加培养的ECs中的细胞内Ca2+浓度，降低VSMCs中细胞内Ca2+浓度，以Ca2+浓度依赖的方式增加一氧化氮（NO）释放，内皮依赖性地增加环磷酸鸟苷浓度（cGMP），并且NO合成酶抑制剂（NG-nitro-L-arginine，L-NNA）能显着抑制吴茱萸次碱的降血压作用和扩张血管作用。总之，以上研究表明，吴茱萸次碱主要通过激活内皮细胞Ca2+-NO-cGMP途径降低血压以减少平滑肌张力，也与其减少平滑肌细胞内Ca2+浓度有关[10]。同时吴茱萸次碱的降压和血管扩张效果也与刺激辣椒素受体导致CGRP释放有关[11-12]。

2.2 对血管平滑肌的作用

吴茱萸次碱能够通过激活辣椒素受体亚型1（VR1）刺激CGRP的释放，从而放松血管平滑肌[13]。李艳菊等[14]研究发现血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）诱导的大鼠血管平滑肌细胞（VSMC）内NO含量和NOS活性的下降，并且AngⅡ可抑制eNOS和高血压相关基因-1（HRG-1）的表达，同时增加c-myc的表达，这些效果能被吴茱萸次碱拮抗。实验说明吴茱萸次碱能够对抗AngⅡ诱导的大鼠VSMC增殖，这种效应至少部分归因于促进NO产生和对VMSC增殖相關基因表达的调节。

3 对胃肠道作用

3.1 CGRP介导的胃黏膜保护作用

胃肠系统上广泛分布辣椒素敏感神经，CGRP是其主要神经递质，据报道，这些感觉神经参与保护胃黏膜免受各种刺激的损害。静脉注射或灌胃吴茱萸次碱均能明显改善阿司匹林引发溃疡指数升高以及抑制胃酸分泌，防止细胞凋亡和氧化损伤，与此同时大鼠血液中CGRP的含量上升，这种作用能被CGRP受体拮抗剂CGRP8-37拮抗。由此可知吴茱萸次碱的胃黏膜保护作用也与刺激辣椒素受体TRPV1，引起CGRP释放有关[15]。Feng等[16]研究发现CGRP可能是通过调节胃泌素Gas和生长抑素SST的分泌，从而减轻缺血再灌注引起的胃黏膜损伤。也有研究显示吴茱萸次碱的胃黏膜保护作用通过刺激CGRP的释放与降低ADMA水平有关[17]，TRPV1/CGRP途径代表了人胃黏膜损伤治疗干预的新靶点。

3.2 对溃疡性结肠炎的作用

刘保林等[18]采用4-二硝基氯苯/乙醇通过灌肠的方式制作出溃疡性结肠炎模型，观察吴茱萸次碱对小鼠溃疡性结肠炎的治疗效果。结果显示，吴茱萸次碱能抑制结肠炎小鼠的腹泻，降低肠重指数，减轻结肠炎性损伤，并能够降低结肠组织中MPO活性和前列腺素前列腺素（PG）E2含量。吴茱萸次碱具有直接抑制COX-2活性或阻断花生四烯酸的释放减少PGE合成的作用。另外，罗丹妮等[19]研究显示吴茱萸次碱能通过上调小鼠结肠黏膜CGRP、mRNA及蛋白质的表达，对葡聚糖硫酸钠诱导的溃疡性结肠炎小鼠有治疗作用。

4 抗抑郁作用

研究显示吴茱萸次碱可以减少小鼠在强迫游泳试验，尾巴悬挂试验中的不动时间，提示吴茱萸次碱有抗抑郁作用，并且显著增加小鼠海马NE、5-HT和纹状体NE、DA、5-HT的含量，其可能的机制部分是通过中枢单胺能神经递质系统和5-HT起主要作用[20]。

5 抗肿瘤作用

郭惠等[21]研究发现，吴茱萸次碱在一定浓度下对S180、H22、HepG2三种肿瘤细胞具有显著的抑制作用，并且这种抑制作用具有浓度依赖性。吴茱萸次碱的抑制肿瘤作用与抑制细胞色素P450（CYP）1A1有关，其中CYP可以将很多前致癌物质转化为亲电子化合物从而导致肿瘤，并且吴茱萸次碱可以通过抑制四氧二苯二氧杂环己二烯（TCDD）与其受体结合发挥抗癌作用[22]。也有学者证明吴茱萸次碱对人CYP1A2、CYP1A2[23]和CYP3A4[24]也有显著的抑制作用。

6 抗肥胖作用

Nie等[25]研究发现吴茱萸次碱可以促进在葡萄糖消耗和胰岛素抵抗的原发性骨骼肌细胞中抗炎细胞因子的表达，显著降低高脂喂养的链脲霉素处理的大鼠肥胖，内脏脂肪积累，水消耗和血清总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，减轻高血糖症状和增加胰岛素敏感性。其机制是通过调节肝脏中的IRS-1/PI3K/Akt信号传导途径和骨骼肌中的AMPK/ACC2信号传导途径。

7 镇痛消炎作用

如前文所述吴茱萸次碱有减轻溃疡性结肠炎的作用，有研究显示吴茱萸次碱能抑制骨髓源性肥大细胞（BMCC）COX-1和COX-2依赖性PGD2产生，也可在转染COX-2的HEK293细胞中抑制外源性花生四烯酸转化为PGE2（该转化依赖于COX-2）[26-27]，提示Rut的抗炎作用可能与抑制花生四烯酸释放减少PG生成有关。同时有研究显示吴茱萸提取物包括Rut可以抑制UVB诱导的PEG2产生，对人皮肤有明显的抗炎保护效果[28]。最近发现在激活的炎性细胞中，吴茱萸次碱可能抑制NADPH氧化酶依赖性激活活性氧的产生或iNOS依赖性NO产生而发挥抗炎作用[29]。通过使用热板实验、醋酸引起的扭体实验、甲醛实验来评价提取物对小鼠的抗伤害感受活性，结果显示包括吴茱萸次碱在内的三种吴茱萸萃取物的活性成分均体现出镇痛效果，提示其镇痛作用与抗炎有关[30]。另外也有研究显示吴茱萸次碱可能通过抑制原代骨骼肌细胞（IR-PSMC）中的炎性细胞因子来促进葡萄糖消耗并改善胰岛素抵抗[31]，以及吴茱萸次碱可能通过促进IFN-γ分泌，下调炎性因子IL-4、IL-5水平，以及抑制IgE表达，从而对小鼠特应性皮炎产生保护作用[32]。

8 小结

吴茱萸次碱是中药吴茱萸中的主要活性成分之一，在心血管等方面具有广泛的药理作用，近年来研究发现其在精神方面的抗抑郁活性尤其引人关注，进一步加强对其机制研究，有望对精神类疾病的治疗提供新的思路。

[参考文献]

[1]  Son J，Chang HW，Jahng Y. ChemInform Abstract：Progress in Studies on Rutaecarpine. Ⅱ.-Synthesis and Structure-Biological Activity Relationships [J]. Molecules，2015，20（6）：108 00-108 21.

[2]  段徐，凌峰.吴茱萸次碱的药理作用[J].中华中医药学刊，2007，25（9）：1857-1859.

[3]  Jia SJ，Hu CP. Pharmacological effects of rutaecarpine as a cardiovascular protective agent [J]. Molecules，2010，15（3）：1873-1881.

[4]  Hu CP，Li NS，Xiao L，et al. Involvement of capsaicin-sensitive sensory nerves in cardioprotection of rutaecarpine in rats [J]. Regul Pept，2003，114（1）：45-49.

[5]  Yi HH，Rang WQ，Deng PY，et al. Protective effects of rutaecarpine in cardiac anaphylactic injury is mediated by CGRP [J]. Planta Med，2004，70（12）：1135.

[6]  Wang C，Hao Z，Zhou J，et al. Rutaecarpine alleviates renal ischemia reperfusion injury in rats by suppressing the JNK/p38 MAPK signaling pathway and interfering with the oxidative stress response [J]. Mol Med Rep，2017，16（1）：922.

[7]  Li WQ，Li XH，Du J，et al. Rutaecarpine attenuates hypoxia-induced right ventricular remodeling in rats [J]. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol，2016，389（7）：757-767.

[8]  Li XW，Hu CP，Li YJ，et al. Inhibitory effect of l-mimosine on bleomycin-induced pulmonary fibrosis in rats：Role of eIF3a and p27 [J]. Int Immunopharmacol，2015，27（1）：53-64.

[9]  张婧怡，林淑娴，李利生，等.吴茱萸次碱对腹主动脉缩窄大鼠左室肥厚的抑制作用[J].医药导报，2018，37（2）：152-156.

[10]  Wang GJ，Wu XC，Chen CF，et al. Vasorelaxing action of rutaecarpine：effects of rutaecarpine on calcium channel activities in vascular endothelial and smooth muscle cells [J]. J Pharmacol Exp Ther，1999，289（3）：1237-1244.

[11]  Hu CP，Xiao L，Leng HW，et al. The Depressor and Vasodilator Effects of Rutaecarpine are Mediated by Calcitonin Gene-Related Peptide [J]. Planta Med，2003，69（2）：125-129.

[12]  张宇霞，黎明，张元贵.吴茱萸穴位贴敷治疗冠心病低心率变异性的临床研究[J].中国医药导报，2016，13（19）：88-91.

[13]  Yan L，Li QF，Rong YT，et al. The protective effects of rutaecarpine on acute pancreatitis [J]. Oncol Lett，2018， 15（3）：3121-3126.

[14]  李艳菊，张锋，龚其海，等.吴茱萸次碱抑制血管紧张素Ⅱ诱导的大鼠血管平滑肌细胞增殖[J].中国结合医学杂志：英文版，2014，20（9）：682-687.

[15]  Luo XJ，Liu B，Dai Z，et al. Stimulation of calcitonin gene-related peptide release through targeting capsaicin receptor：a potential strategy for gastric mucosal protection [J]. Dig Dis Sci，2013，58（2）：320-325.

[16]  Feng G，Xu X，Wang Q，et al. The protective effects of calcitonin gene-related peptide on gastric mucosa injury after cerebral ischemia reperfusion in rats [J]. Regul Pept，2011，33（1）：84-89.

[17]  Liu YZ，Zhou Y，Li D，et al. Reduction of asymmetric dimethylarginine in the protective effects of rutaecarpine on gastric mucosal injury [J]. Can J Physiol Pharmacol，2008，86（10）：675.

[18]  劉保林，吴巍巍，靳长峰，等.吴茱萸次碱对小鼠溃疡性肠炎的治疗作用[J].中国临床药理学与治疗学，2004，9（11）：1273-1277.

[19]  罗丹妮，李富军，邹益友.吴茱萸次碱对葡聚糖硫酸钠诱导的溃疡性结肠炎小鼠的治疗作用[J].中华医学杂志，2018，98（7）：533-538.

[20]  Wang QS，Ding SL，Mao HP，et al. Antidepressant-like effect of ethanol extract from Zuojin Pill，containing two herbal drugs of Rhizoma Coptidis and Fructus Evodiae，is explained by modulating the monoaminergic neurotransmitter system in mice [J]. J Ethnopharmacol，2013， 148（2）：603-609.

[21]  郭惠，王珍珍，杨琦，等.吴茱萸次碱对三种肿瘤细胞体外增殖抑制作用的研究[J].中药药理与临床，2015，31（5）：44-47.

[22]  Rannug U，Agurell E，Rannug A，et al. Certain tryptophan photoproducts are inhibitors of cytochrome P450-dependent mutagenicity [J]. Environ Mol Mutagen，1992， 20（4）：289-296.

[23]  Don MJ，Lewis DFV，Wang SY，et al. Effect of structural modification on the inhibitory selectivity of rutaecarpine derivatives on human CYP1A1，CYP1A2，and CYP1B1 [J]. Bioorg Med Chem Lett，2003，13（15）：2535-2538.

[24]  Iwata H，Tezuka Y，Kadota S，et al. Mechanism-Based Inactivation of Human Liver Microsomal CYP3A4 by Rutaecarpine and Limonin from Evodia Fruit Extract [J]. Drug Metab Pharmacokinet，2005，20（1）：34-45.

[25]  Nie XQ，Chen HH，Zhang JY，et al. Rutaecarpine ameliorates hyperlipidemia and hyperglycemia in fat-fed，streptozotocin-treated rats via regulating the IRS-1/PI3K/Akt and AMPK/ACC2 signaling pathways [J]. Acta Pharmacologica Sinica，2016，37（4）：483.

[26]  Moon TC，Murakami M，Kudo I，et al. A new class of COX-2 inhibitor，rutaecarpine from Evodia rutaecarpa [J]. Inflamm Res，1999，48（12）：621-625.

[27]  林丽君，周春姣，何军明，等.吴茱萸+芒硝外用辅助干预用于重症胰腺炎的疗效研究[J].中国医药导报，2017， 14（33）：147-150.

[28]  Yarosh DB，Galvin JW，Nay SL，et al. Anti-inflammatory activity in skin by biomimetic of Evodia rutaecarpa，extract from traditional Chinese medicine [J]. J Dermatol Sci，2006，42（1）：13-21.

[29]  Ko HC，Wang YH，Liou KT，et al. Anti-inflammatory effects and mechanisms of the ethanol extract of Evodia rutaecarpa and its bioactive components on neutrophils and microglial cells [J]. Eur J Pharmacol，2007，555（2）：211-217.

[30]  Cai QY，Li WR，Wei JJ，et al. Antinociceptive Activity of Aqueous and Alcohol Extract of Evodia Rutaecarpa [J]. Indian J Pharm Sci，2014，76（3）：235-239.

[31]  楊建文，聂绪强，史海霞，等.吴茱萸次碱对胰岛素抵抗骨骼肌细胞炎症因子表达的影响[J].中国中药杂志，2014，39（15）：2930-2935.

[32]  刘斌，李静，胡惠清，等.吴茱萸次碱软膏对小鼠特应性皮炎的保护作用及相关机制研究[J].实用皮肤病学杂志，2016，9（3）：165-167.

（收稿日期：2018-03-27  本文编辑：金   虹）