姜黄素改善糖尿病肾病的作用机制研究

李志俊 王利 王浩

摘   要：糖尿病肾病（DN）是糖尿病的嚴重并发症，表现为尿蛋白水平升高，肾小球滤过率降低（GFR）和最终肾功能不全。DN是全球范围内终末期肾病发生的主要原因，严重影响患者的生活质量和预后。现代医学治疗手段不能有良好的治疗效果，中医药在治疗本病方面取得了良好的成就。姜黄素是一种从姜黄根中分离出来的黄咖喱色素，已有研究表明其能改善DN的进展，然而姜黄素在DN的作用机制尚不明确，本文从姜黄素改善DN的氧化应激、炎症、肾脏纤维化、细胞凋亡等作用机制方面做一综述。

关键词：姜黄素;糖尿病肾病;氧化应激;纤维化

中图分类号：R587.2                                   文献标识码：A                               DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.24.010

文章编号：1006-1959（2018）24-0035-04

Abstract：Diabetic nephropathy （DN） is a serious complication of diabetes characterized by elevated levels of urinary protein， decreased glomerular filtration rate （GFR）， and eventual renal insufficiency. DN is the leading cause of end-stage renal disease worldwide， which seriously affects patients' quality of life and prognosis. Modern medical treatments can not have a good therapeutic effect， and Chinese medicine has achieved good results in the treatment of this disease. Curcumin is a yellow curry pigment isolated from turmeric root. It has been shown to improve the progress of DN. However， the mechanism of action of curcumin in DN is still unclear. This article improves the oxidative stress of DN from curcumin. The mechanism of action such as inflammation， renal fibrosis and apoptosis is reviewed.

Key words：Curcumin;Diabetic nephropathy;Oxidative stress;Fibrosis

糖尿病（diabetes mellitus，DM）是一组以高血糖为特征的代谢疾病，可累及全身造成各种脏器病变。中华人民共和国国家卫生健康委员会（原卫生部）相关数据显示，目前中国有1.4亿糖尿病患者，并呈现发病率升高、患者年轻化的趋势。糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）是糖尿病最常见的慢性并发症之一，是导致终末期肾脏衰竭的主要原因之一，其高致死率严重影响患者的预后。DN发生发展的确切机制尚未明确，临床治疗手段有限，主要采取控制血糖、血压、改善循环及对症治疗，然而疗效并不显著，严重危害人类健康，造成巨大的医疗和社会经济负担。姜黄素为一种天然存在的生物活性多酚，长久以来被人们用于食用香料。近几年的研究表明姜黄素具有抗氧化、清除自由基、抗炎、降脂、抗肿瘤、抗微生物等多方面药理作用[1]，其对DN也有一定的治疗作用。本研究从姜黄素改善DN的氧化应激、炎症、肾脏纤维化、细胞凋亡等作用机制方面综述如下。

1姜黄素

姜黄素是从姜黄根茎中提取的活性物质。姜黄素约占姜黄根粗提物的5%，其实质为一种化合物，其中姜黄素（二十二烷基甲烷）最丰富（60%～70%），其次是去甲氧基姜黄素（20%～27%），双二甲氧基姜黄素（10%～15%）[2]。姜黄素通常被人们用作咖喱香料、食用色素、纺织染料以及缓解各种疾病，在人群中有着悠久的安全使用史。研究表明，黄姜素具有具有抗氧化、抗炎、抗肿瘤、抗糖尿病等多种功效[3， 4]，因其强大的抗炎能力被广泛的用于治疗各种炎症性疾病，如糖尿病，阿尔兹海默症和重度抑郁症等[5]。同时姜黄素能降低血脂，胆固醇和脂质过氧化产物在血液和尿中的含量[6]。姜黄素的多种功效可能归因于其调节某些关键信号通路的能力，这些信号通通路在多种病理学中有一定的作用，其中包括癌症[7]。

2糖尿病肾病

DN发生在20%～40%的糖尿病患者中，是最常见的糖尿病微血管病变，也是糖尿病最常见的致死性并发症之一，特点是伴有高血糖、高血压、蛋白尿、肾功能下降和心血管疾病风险增加[8]。DN发生机制十分复杂，涉及氧化应激、炎症、肾功能损伤、肾间质纤维化、血流动力学改变等多种病理病机变化。目前DN的治疗主要采用的方法有：血压和血糖的控制，肾素-血管紧张素-醛固酮抑制剂的给药，以及透析和肾移植。这些治疗方法都只能暂缓DN的进展，经济效益不高，且具有很大的副作用，反而给社会带来了重大的医疗保健负担[9]。

3姜黄素抗肾脏纤维化

糖尿病的主要病理表现为肾小球系膜和肾小管间质出现渐进性的细胞外基质集聚，最终导致肾脏出现不可逆转的纤维化。Lu MM等通过对比模拟治疗小鼠组和姜黄素治疗小鼠组，发现姜黄素能降低小鼠白蛋白尿水平、改善肾肥大、减少肾小球基质扩张，抑制胶原蛋白Ⅳ和纤连蛋白表达，从而起到抗肾脏纤维化的作用[10]。Cheng Ho等构建体内、体外模型，对比高糖组与姜黄素作用高糖组mRNA以及蛋白表达水平，发现相对于高糖组，Wnt-5a、β-catenin在姜黄素作用高糖组中表达明显上升，而TGF-β、纤连蛋白都明显的下降，而Wnt/β-catenin信号通路与TGF-β、纤连蛋白的表达具有密切的联系，说明姜黄素可以恢复高糖抑制的Wnt/β-catenin信号通路来逆转高糖引起的纤连蛋白的上升，从而改善DN肾脏纤维化的程度[11]。Chen H等则在前期研究的基础上，发现新型姜黄素衍生物J17在NRK-52细胞和H9C2细胞中能明显的抑制由链脲佐菌素诱导的高血糖引发的肾脏纤维化，并进一步通过体内实验发现J17的抗炎和抗纤维化活性分别与P38和AKT信号通路的抑制有关[12]。Wang YW等发现新型姜黄素类似物C66能抑制糖尿病激活的JNK途径，从而抑制p300/CBP表达，降低纤维化基因CTGF，PAI-1和FN-1的转录，最终逆转肾纤维化和肾功能障碍[13]。同时Wu H等也发现C66通过增加miR-200a、抑制miR-21、上调NRF2，从而改善小鼠DN肾脏纤维化程度[14]。这些姜黄素及其衍生物的研究更加肯定了姜黄素在降低DN中肾脏纤维化的意义，也为临床治疗提供了更多的选择。

4姜黄素改善糖尿病肾病的氧化应激

姜黄素是一种双功能抗氧化剂[15]，它能够直接与活性物质反应并诱导各种细胞保护和抗氧化蛋白的上调。氧化应激是DN的启动因素，糖尿病中持续的高血糖症增加活性氧（ROS）的产生，抑制抗氧化防御机制，最终导致氧化应激，导致糖尿病中的微血管病变，进而导致肾损伤[16]。Liu JP等通过超氧化物歧化酶试剂盒检测，发现姜黄素和去甲氧基姜黄素可以减少系膜细胞中显着的活性氧ROS生成，从而减轻细胞的氧化应激损伤[17]。Ibrahim ZS等通过建立糖尿病大鼠模型，观察对照组与糖尿病组，发现糖尿病组SOD、GPX水平下降，而这种情况的出现很可能是由氧化应激后引起的，使用姜黄素后能使SOD、GPX的表达水平恢复到与对照组相似的水平;通过实时荧光定量PCR和western blot证明了姜黄素能明显抑制肾脏氧化应激标志物SREBP-1c、TGF-β1、iNOS基因的mRNA和蛋白的表达水平[18]。Buyuklu M等认为姜黄素的抗氧化作用是通过SOD的上调介导的[19]。Kim BH等则在此基础上进一步通过动物实验研究发现，姜黄素可能通过抗氧化机制来预防DN，它能增加糖尿病大鼠尿中SOD的表达水平，并且通过激活Nrf2，上调HO-1，抑制MDA的升高，调节ROS与SOD的表达水平，减轻高脂血症衰减增加的蛋白尿，GBM厚度和损坏足细胞足突来实现抗氧化作用，改善2型糖尿病肾病[20]。Yang H等对患有2型糖尿病的患者进行姜黄素口服干预，评估姜黄素干预前后尿微量白蛋白（U-mAlb）的肾脏排泄和血液代谢指数，并测量血浆中的脂质氧化指数，丙二醛（MDA）和血液淋巴细胞中抗氧化Nrf2系统的状态。结果显示姜黄素降低血浆MDA水平，同时增强Nrf2系统特异性调节蛋白，NAD（P）H醌氧化还原酶1（NQO-1）以及患者血液淋巴细胞中的其他抗氧化酶来抑制DN进展[21]。Guo S等则发现姜黄素能通过Akt/mTOR途径激活自噬并细胞的氧化损伤从而来改善DN[22]。

5姜黄素抑制糖尿病肾病的炎症进展

炎症过程的激活是临床上公认的DN发生的重要因素，生长因子和粘附分子的活化促使炎性细胞向肾微血管系统的运动，促进DN的发展[23]。姜黄素治疗已被证明可以减少慢性肾功能衰竭大鼠肾脏中的巨噬细胞浸润，能降低DN患者血浆LPS表达，增加患者淋巴细胞炎症信号传导的抑制蛋白IκB表达水平[21， 23， 24]。由于其强大的抗炎活性，姜黄素已被用于治疗各种炎症性疾病，如DN，阿尔茨海默病和重度抑郁症等[25]。Soetikno V等通过建立DN大鼠模型，检测相关其相关炎症指标，结果显示姜黄素能显著抑制IκBα和NF-κB的活化、降低TNF-α和IL-1β的表達水平[26]。Pan Y等发现姜黄素衍生物C66可降低高糖刺激的TNF-α和NO的产生，进而抑制高糖诱导的IL-1β，TNF-α，IL-6，IL-12，COX-2和iNOS表达的增加，以及JNK/NF-κB信号通路的活化，从而有益于预防DN的发生及进展[27]。Sun LN等发现姜黄素可通过逆转TLR4活化的caveolin-1 Tyr（14）磷酸化来抑制炎症基因表达，从而改善DN[28]。Gong Z等发现姜黄素可以减少脂多糖诱导的脓毒性休克中NLRP3炎性体激活和IL- 1β的产生[29]。Lu M等在此基础上进一步研究表明，暴露于高葡萄糖水平的HK-2细胞在经过姜黄素处理后，出现NLRP3表达下降且caspase-1和IL- 1β的激活被显着抑制，表明姜黄素可通过抑制NLRP3炎性体激活来减弱DN进展[10]。Chen H等研究认为，姜黄素类似物J17的抗炎活性与P38和AKT信号通路被抑制有关[12]。

6姜黄素抗细胞凋亡

研究表明，细胞凋亡在DN的发病机制中起到关键作用，足细胞凋亡加重了系膜基质扩张，足细胞耗竭和尿白蛋白的排泄，促使DN的早期病变[30， 31]。Sun LN等构建体内、体外DN模型，发现姜黄素在体外和体内均能显着保护足细胞，使其降低凋亡水平。他们检测了用正常葡萄糖或高糖处理24 h、48 h和72 h的足细胞中的Bax，Bcl-2，PARP和PARP表达及胱天蛋白酶-3活化，并对比经过姜黄素处理的足细胞与未经过处理的足细胞，发现姜黄素通过保护Bax和Bcl-2之间的平衡以及PARP和切割化的PARP之间的平衡，并抑制caspase-3活化来部分地预防HG诱导的足细胞凋亡[32]。肾小管细胞凋亡是DN发展的重要过程。Wei Y等选取大鼠肾小管上皮细胞NRK-52E细胞，用含有和不含有姜黄素的糖氧化终产物AGE处理细胞48 h，检测细胞的增殖、凋亡、自噬水平。结果发现姜黄素可以降低AGEs的细胞毒性反应，抑制AGE诱导的细胞凋亡，下调Bax，AIF和caspase-3的表达。而不含有姜黄素的则没有这个作用。同时观察到用姜黄素处理的NRK-52E细胞显示出保护性自噬的显著激活，上调了Beclin 1的表达水平和LC3Ⅱ与LC3Ⅰ的比率，这说明姜黄素可能通过激活PI3K/AKT自噬信号通路来减弱AGE诱导的细胞凋亡[33]。

7結语

越来越多的肾脏病学者认为，中医药在改善DN的治疗中已变成十分重要的的治疗手段，如果运用得当可作为综合治疗DN中必不可缺失的重要环节之一。随着国内外学者对姜黄素治疗DN的深入研究，发现姜黄素在治疗DN的肾脏纤维化、氧化应激、炎症反应、细胞凋亡等方面具有十分好的疗效，在保护因糖尿病导致的肾脏病变具有重大的作用。然而，目前对姜黄素的研究较少，需要进一步明确姜黄素治疗DN的临床作用。同时通过对姜黄素多途径、多靶点的治疗DN作用机制的研究，进而能够对临床起到更多的指导意义。

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收稿日期：2018-10-10;修回日期：2018-10-20

編辑/杨倩