老年亚临床甲状腺功能减退症的研究进展

刘 佳，杨 钧综述 贾晓炜审校

亚临床甲状腺功能减退症(简称：甲减)是指临床上无或仅有少许甲减症状，血清游离甲状腺素(FT4)水平正常、促甲状腺激素(TSH)水平升高的一类疾病。TSH水平和人种、年龄、性别等因素相关，不同研究报道的亚临床甲减的患病率为5%～10%，但在65岁以上的老年人群中，亚临床甲减的患病率达8%～18%，女性患病率高于男性[1, 2]。亚临床甲减是老年人常见的内分泌系统疾病，国内外开展了大量关于老年亚临床甲减和不良临床事件的相关性研究，以期明确是否需要甲状腺激素替代治疗，以改善生活质量及预后，目前研究结果仍存在一定争议。

1 与心血管系统疾病的关系

1.1 影响心血管系统的合理性 甲状腺激素对心脏结构及传导系统均有影响。甲状腺激素不仅能调控编码心肌细胞蛋白的肌凝蛋白重链基因[3, 4]，还能诱导肌浆网Ca2+-ATP酶的产生并降低其抑制剂受磷蛋白的表达[5]。因此，甲状腺功能减退可通过延长等容收缩期降低心脏输出量，导致心脏早期损害。在亚临床甲减的患者中也存在此种效应，通过降低前负荷和增加后负荷导致心脏输出量减低[6]。类似的功能改变也在老年人群中被发现，所以亚临床甲减可加重年龄相关的心脏衰弱过程导致心力衰竭进展，但是甲状腺功能减低的心脏的改变通过口服左旋甲状腺素治疗通常是可逆的[7]。甲状腺激素同时影响血管内皮和平滑肌细胞功能，导致血管紧张度减低。在离体试验中，T3促进平滑肌细胞产生NO，说明T3对于血管有直接作用[3]。Dardano等[8]发现，TSH可能通过产生低级别的炎性因子和降低NO活性影响血管内皮细胞舒张，因此TSH可能导致血管内皮功能障碍，并通过心肌和血管层面因素影响心血管系统，包括导致心力衰竭、冠心病等[9]。上述改变与衰老导致的心血管系统改变有部分相似之处，因此想区分心血管改变是因为衰老还是因为亚临床甲减存在一定的困难。

1.2 对心血管系统影响的临床研究证据 国内外大量关于亚临床甲减和心血管事件的回顾性或前瞻性研究，可能因为研究人群、年龄范围、TSH水平、随访时间等不同，研究结果仍存在一定争议。Rodondi等[10]对3044例65岁以上的老年患者进行研究，在12年随访之后，TSH>10 mU/L的个体较TSH正常的个体心力衰竭的发病率明显增加，但TSH在(4.5～9.9)mU/L的个体心力衰竭发病率并没有增高。同样，在一项纳入5316例高龄患者(70～82岁)的研究中，心力衰竭发病风险只在TSH>10 mU/L的人群中3.2年的随访后有增加[11]。Lindeman等[12]的研究中表明，65岁以上人群中TSH>10 mU/L组较TSH正常组冠心病发病率显著增加。然而，还有研究表明轻度的TSH增加(<10 mU/L)与急性心力衰竭后全因死亡率增加相关[13]。一项前瞻性研究中，对2730例70～79岁患者随访4年，血清TSH 7～10 mU/L的人群中心力衰竭发病风险增加(HR 2.58, 95%CI: 1.19～5.60)，但心血管疾病和死亡率未增高[14]。上述研究显示，在老年亚临床甲减人群中，TSH水平大于10 mU/L时心血管事件的发病率增高，但对于TSH水平轻度升高是否和心血管事件相关存在争议。

然而，与上述研究相反，一些研究发现，老年亚临床甲减与心血管事件无统计学相关性。在一项研究中动态监测TSH水平，发现TSH水平在(5～8)mU/L并未增加老年住院患者心力衰竭发病风险(HR 1.23, 95%CI: 0.96～1.56)[15]。Hyland等[16]在一项纳入4863例大于65岁的老年患者的研究中，也未发现一过性或持续性的亚临床甲减与冠心病和心血管事件死亡之间的相关性，并且即使对TSH水平进行分层也并未发现阳性结果。另一项前瞻性研究纳入1587名社区老年人(大于65岁)，并未发现亚临床甲减和心血管事件或全因死亡率的相关性[17]。在Grossman等[18]的病例对照研究中，65岁以上TSH<10 mU/L的老年人群应用左旋甲状腺素治疗与死亡率增加显著相关。目前仍缺乏关于甲状腺激素替代治疗后老年人群中亚临床甲减患者的心血管获益的大型随机对照研究。

2 与老年人群认知功能的关系

2.1 合理性 甲状腺激素参与髓鞘形成和神经/胶质细胞分化过程中的基因的转录，并有利于突触的发生、神经元的迁移[19]，还能通过影响激素转运、脱碘和特定核受体的相互作用实现对神经系统的调节。动物模型研究表明，甲状腺激素缺乏可影响海马系统从而影响认知功能，亚临床甲减影响了小鼠海马系统磷酸化ERK1/2的表达从而导致认知功能障碍[20]。阿尔兹海默病的主要特征是淀粉样蛋白聚集在大脑中的病理沉积，这是由淀粉样蛋白前体蛋白衍生而来的，而实验室研究表明T3抑制神经元细胞和小鼠脑中的淀粉样蛋白前体蛋白的基因表达。甲状腺激素对于正常的神经系统、认知、行为发展有重要作用。

2.2 临床研究证据 虽然有大量关于甲状腺影响认知功能的临床研究，但目前仍未得到一致的结论。一项在印度人群进行的研究中纳入平均年龄75岁的人群，研究发现甲状腺功能正常的人群和亚临床甲减人群认知功能(MMSE评分)有显示的临床差异[21]。一项纳入13个研究的Meta分析显示，在小于75岁的人群中亚临床甲减和认知功能减退有显著相关，但对65岁以上人群进行二次Meta分析却未发现其相关性[22]。同样，Resta等[23]在意大利人群中(平均年龄74岁)进行的研究，未发现亚临床甲减和认知功能减退(MMSE评分)的相关性。同样，Akintola等[24]对于60岁以上人群中亚临床甲减和认知功能的Meta分析表明，在社区居住相对健康的老年人群亚临床甲减和认知功能减退无相关。上述研究结论的不一致性，究其原因，除了与研究方法、研究人群、年龄范围、TSH水平等相关外，因为认知功能受到的影响因素较多包括社会因素(工作、家庭环境等)、生活方式、伴随疾病、教育背景等，上述因素在解读亚临床甲减对于认知功能的影响时均应考虑在内。

3 与老年人群衰老及生活质量的关系

衰弱是指因为多器官生理功能的下降导致机体对压力、应激的易感性，最终使机体保持稳态的能力下降。Fried’s等[25, 26]对衰弱的定义及对其量化后主要包括：(1)非故意的体重下降，在过去1年自我报告非故意体重下降≥5 kg；(2)体力活动能力下降；(3)虚弱，尝试3次中最好的握力低于Fried等通过性别、BMI校正的切点；(4)疲惫，对于“你感觉精力充沛么”的问题为否定回答；(5)步行缓慢，采用平常步幅行走4 m最短的时间低于性别和BMI特异的切点。而有研究报道亚临床甲减和低级别炎性反应相关，而后者可导致衰弱，所以推测亚临床甲减与老年人群衰弱相关，随之进行了相关的临床研究。Veronese等[27]在2571名大于65岁老年人中进行了横断面研究，并对1732名进行随访，平均随访时间4.4年，研究发现男性TSH水平高和女性TSH水平低与增加的衰弱风险相关。而Yeap等[28]在70～89岁社区老年人进行的研究发现，TSH和衰弱未见相关性，FT4水平高是老年人衰弱的独立预测因素。Stott等[29]在2017年的发表随机、双盲、平行分组试验，采用左旋甲状腺素和安慰剂对照的研究，旨在探索是否左旋甲状腺素在亚临床甲减的老年人群中存在临床获益，主要评价左旋甲状腺激素治疗后甲状腺功能减退评分和疲劳度评分，研究发现，1年后评分甲状腺功能减退评分和疲劳度评分两组并无显著差异，研究结论是老年亚临床甲减人群中左旋甲状腺激素的替代治疗在改善症状方面无获益。

所以，虽然亚临床甲减和衰弱在老年人群中发病率均很高，有研究者试图证明TSH水平可作为衰弱的生物标志物，但目前没有充分的临床研究证据证明二者的相关性，而甲状腺激素替代治疗对于相关症状改善方面无获益。

4 早期筛查和治疗现状

虽然老年人群中亚临床甲减发病率高，且老年人群亚临床甲减与心血管事件、认知功能减退有一定的相关性，但应用甲状腺激素替代治疗是否能改善临床结局尚有一定争议，因此，在老年人群中筛查甲状腺功能的必要性尚缺乏研究证据[1]，且目前对于老年亚临床甲减的治疗尚有争议。Den Elzen等[30]2015年发表了关于家庭医师对老年亚临床甲减治疗策略的调查结果，526位社区医师参加了问卷，来自于新西兰、英国、荷兰的医师比德国、爱尔兰、瑞士的医师更不倾向于开始治疗。总体上而言，社区医师对于85岁患者比70岁患者而言更倾向于不干预，该研究表明，家庭医师目前对于亚临床甲减的治疗策略在不同的国家和不同的患者人群中有很大的差异。这种差异表明需要新的基于RCT研究的关于老年亚临床甲减诊疗的国际指南。

综上所述，亚临床甲减是老年人群中常见的内分泌系统疾病，对老年人群的心血管系统、认知情况、衰老的影响均有一定的生物学依据和临床研究证据。但总体而言，对亚临床甲减治疗的心血管获益和认知改善尚缺乏临床研究证据，应用甲状腺激素替代治疗改善虚弱状态、生活质量方面未证明存在临床获益，尚缺乏关于老年亚临床甲减筛查必要与否的研究。并且，目前各地区对于老年亚临床甲减的治疗策略均为经验性治疗为主，差异较大。所以在临床实践中考虑甲状腺激素替代治疗时需充分评估治疗的收益和风险包括心律失常、骨质疏松等，制定个体化诊疗方案。同时也需要进行更大规模的RCT临床研究以提供高质量临床证据。