丹参川芎嗪联合替罗非班对急性ST段抬高型心肌梗死患者冠脉介入术后视黄醇结合蛋白4的影响

周琳，李嘉俊,任继刚，王建，杨靖，廖雪艳

(1.四川成都市第六人民医院心血管内科，610051；2.四川成都市第一人民医院超声科)

近年研究发现视黄醇结合蛋白4(RBP4)与伴随胰岛素抵抗(IR)的心血管危险因素密切相关。一项队列研究表明RBP4更能预测女性心血管疾病[1]。Sun[2]发现冠心病患者RBP4明显升高,同超敏C反应蛋白(hs-CRP)与冠脉狭窄程度呈正相关，似乎与冠脉斑块的稳定性无关，其确切的病理生理机制尚不确切，迄今尚无直接干预心肌梗死患者RBP4水平的临床报道。急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)行经皮冠状动脉介入治疗(PCI)时对冠脉高风险及血栓负荷重的患者加用血小板Ⅱb/Ⅲa受体拮抗(GPI)已成为共识[3]，替罗非班在减少主要心血管事件(MACE)的同时，因患者往往合并高血压、糖尿病及并发心力衰竭休克、以及使用造影剂等肾损害的风险，无疑会增加出血事件，因此急诊PCI时替罗非班最适的用量及持续时间一直存在争议。樊瑞丽等[4]发现半剂量替罗非班也能改善血流介导的血管舒张变化率(FMD)及一氧化氮水平，从而改善冠心病患者的内皮功能。急性心肌梗死中西医结合诊疗专家共识[5]认为丹参川芎嗪注射液治疗急性心肌梗死是有益的，中西医结合治疗可以进一步改善患者预后，这方面已积累了一定经验，尚缺乏对预后及安全性影响更深入的临床研究。本研究对急性STEMI患者PCI术后应用半剂量替罗非斑联合丹参川芎嗪注射液，观察能否降低患者体内起着促炎反应的RBP4和缺血事件的影响，同时了解是否会增加出血事件的发生。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选择2013年1月至2015年10月期间成都市第六人民医院60～85岁的130例STEMI患者，发病时间在12 h 以内，均符合世界卫生组织(WHO) STEMI的诊断标准。排除标准：15 d内进行过外科手术，90 d内使用纤溶剂，支架植入>3枚的患者,半年内有活动性出血及中风、自身免疫性疾病、严重肥胖、严重肾功能不全肌酐>178 μmol/L、血小板<70×109/L等、血糖<10 mol/L。

130例患者按分层随机化分组法分为对照组60例与观察组70例。两组患者年龄在65～80岁，对照组年龄平均年龄(74±8)岁；观察组平均年龄(75±9)岁。两组患者年龄、空腹血糖及胆固醇、术前血压、肾功能、血小板等临床基本资料比较，均差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 方法

1.2.1 给药及检测方法 所有患者入院即刻和PCI术后第8天清晨分别抽取并分离血液3 Ml,采用双抗体夹心ABC-ELISA法检测血清RBP4，同时抽血送检肾功能、血常规及肌钙蛋白T(CTnT)，还监测术后3 h、24 h、48 h CTnT,求5次平均值。术前常规口服阿司匹林900 mg(德国拜耳药业公司，批号：BJ33302)、氯吡格雷600 mg(杭州安万特民生公司,批号：6A818)，按操作规程进行冠状动脉造影术(CAG)经皮冠状动脉血管成形术(PTCA)/支架置入术，观察组再给予替罗非班(武汉远大制药公司,批号：160514) 0.8 μg·kg-1·min-1静脉泵入48 h，联合丹参川芎注射液(贵州拜特有限公司,批号：20161207)10 mL+0.9% 氯化钠溶液 250 mL,静脉滴注，每天1次，7 d，对照组给予观察组等量的0.9%氯化钠注射溶液7 d。研究方案提请成都市第六人民医院医学伦理委员会批准，所有受试对象均自愿签署试验知情同意书。

1.2.2 观察指标 观察术前与治疗第8天空腹的RBP4、GFR，观察术后7 d CTnT平均值，观察术毕及术后半年的TIMI血流。并发症判定：半年主要缺血事件包括顽固性缺血(反复发作性胸痛伴ST段抬高或压低)、心肌再梗死(再发性胸痛持续≥90 min，伴新的ST段持续抬高≥24 h伴心肌酶谱CKMB增高及心源性猝死；出血根据TIMI出血分级标准。

2 结果

2.1 两组间术毕及术后半年冠状动脉血流达到(TIMI3 分级)的比较 见表1。

表1 两组间术毕及术后半年冠状动脉血流达到TIMI 3级的患者数[例(%)]

2.2 两组间治疗前及治疗后7天RBP4、GFR及CTnT平均值比较 见表2。

2.3 两组间术后主要缺血事件发生率及出血率比较 见表3。

表3 两组间术后主要缺血事件发生率及出血率比较[例(%)]

3 讨论

RBP4属于RBP家族中新的分泌型细胞因子[6],它是由脂肪细胞和肝分泌的一种蛋白质分子，调节着细胞内视黄酸的代谢和转化，参与肥胖与胰岛素抵抗(IR)、代谢综合征的发生，RBP4与冠心病危险因素密切相关，有望作为评估冠心病程度的有效生物标志物。日本学者发现在小鼠心肌梗死模型第6天RBP4分泌达高峰然后迅速下降，证实心肌梗死患者心肌重塑过程中纤维母细胞的RBP4通过结合视黄酸表达增加[7]。研究发现冠心病患者血清RBP4显著升高，RBP4 的基因表达是炎性反应的重要标志[8-10]。RBP4还通过抑制内皮细胞的胰岛素活性，导致血管舒张依赖的一氧化氮水平(NO)减弱，促进血管内皮功能紊乱[11]，在心肌梗死时导致微循环障碍，上述研究未能进一步明确RBP4与急性心肌梗死尤其预后的关系。

目前研究证实CTnT是预测近远期死亡及心肌梗死风险治疗策略的重要依据[12]，而GFR也是影响其预后和死亡的预测因素[13]。GPI通过抑制其介导的血小板聚集的最后的共同通路，使其对血小板的抑制更彻底。当患者存在冠脉高危病变、其本身内皮细胞功能障碍，行PCI时手术器械及支架置人等有创操作会对冠状动脉造成继发性内皮损伤，梗死相关动脉缺血再灌注、急性炎性反应后血管内皮功能障碍，内皮功能失调是影响TIMI血流的一个重要因素。应用GPI不仅能恢复和维持冠脉血流通畅，而且能够改善冠心病患者PCI术后的血管内皮功能[14]。一项PCI应用替罗非班疗效的Meta分析，显示替罗非班虽可改善患者近期预后；但因急性心肌梗死容易继发肾功能损害导致肾小球滤过率(GFR)下降，应用GPI会增加出血事件和死亡风险且与用量有关。Lakings等[15]在冠心病合并严重肾功损害时减量使用替罗非班，显示与肾功正常时足量使用具有相似的疗效；2013年ACCF/AHA指南[3]和国外学者[16]推荐替罗非班用于PCI，当GFR小于90 mL/min可以剂量减半使用。丹参川芎嗪注射液组分为丹参素和川芎嗪，通过药理学研究及国内一些试验证明，丹参川芎嗪可以抑制ET-1和细胞间黏附因子基因[17]表达的增加，改善内皮功能延缓动脉粥样硬化发生和发展。丹参素主要起调节血管内皮细胞的内环境及其分泌功能，扩张冠脉血管促进侧枝循环；川芎嗪改善血管功能，抑制血管炎性反应和粥样斑块形成；两种成分共同作用，可抑制血小板聚集和炎症过度激活，有效减少冠脉事件发生。

表2 两组间治疗前及治疗7 d后RBP4、GFR及CTnT平均值比较

现有临床观察和中西医结合诊疗专家共识[18]指出，在西医治疗基础上，加用中医药协同治疗可发挥优势互补的整体治疗优势。本研究显示，采用半剂量替罗非班联合丹参川芎能降低RBP4、CTnT，改善GFR及TIMI血流，并能减少缺血和出血事件，显示出半量替罗非班联合丹参川芎嗪，有效避免了三联抗栓药物使用下带来出血事件的增加，又利用中西医协同增效的机制减少了心血管缺血不良事件。这种联合治疗应用于STEMI 行PCI的患者，不但有一定的有效性和较好的安全性，也具有良好的可行性，但更远期的疗效及其具体机制值得进一步探讨。

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