氯吡格雷对比替格瑞洛成本分析——基于预防我国急性冠脉综合征患者再发心脑血管事件的分析

宣建伟 张 蕾 林子义 尹宏俊 刘 晶 刘 腾 赵志刚

（1中山大学医药经济研究所 广州 510006；2上海盛特尼医药科技有限公司 上海 200032；3 首都医科大学附属北京天坛医院 北京 100050）

急性冠脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）是一种常见的心血管疾病，是冠心病的一种严重类型，包括不稳定型心绞痛、急性ST段抬高心肌梗死、急性非ST段抬高心肌梗死。有研究表明，在亚太地区，ACS住院患者的死亡率超过5%，使ACS成为人群主要死亡因素和致残因素[1]。《中国心血管病报告2016》指出，2015年中国城市急性心梗死亡率为56.38/10万，农村为70.09/10万，并且从2005年开始呈快速上升趋势[2]。同时，ACS也为患者带来了沉重的经济负担，2015年中国急性心肌梗死的住院费用高达153.40亿元。

由于ACS是以冠脉粥样硬化斑块破裂或侵袭，继而完全或不完全闭塞性血栓形成为病理基础的一组临床综合征，所以抗血小板治疗是必要的治疗措施之一。国内外权威指南均推荐使用P2Y12受体抑制剂和阿司匹林的双联抗血小板治疗[3-7]。目前在我国市场上的P2Y12受体抑制剂有氯吡格雷和替格瑞洛，并且二者都在国家基本医疗保险支付范围内，因此有必要对二者经济性进行比较，为ACS患者在选择P2Y12受体抑制剂预防后续心脑血管事件时提供信息，支持决策。

氯吡格雷和替格瑞洛同属于P2Y12受体抑制剂，但其作用机理存在差异。氯吡格雷是一种前体药物，通过体内两步代谢转化为活性代谢产物，选择性地与血小板二磷酸腺苷（ADP）P2Y12受体结合，不可逆地抑制P2Y12受体活性[8]；替格瑞洛可以直接与P2Y12受体进行可逆性结合，非竞争性地抑制ADP诱导的受体信号传导或与ADP的结合[9]。二者作用机理上的差异有可能导致临床疗效和安全性的差异。全球范围内替格瑞洛和氯吡格雷头对头临床试验PLATO[10]显示，替格瑞洛相较于氯吡格雷显著降低了主要复合终点（包括心肌梗死、卒中和心血管死亡）的发生率，两组之间的主要出血事件（“主要出血事件”在PLATO中的定义为：致命出血、颅内出血、心包内出血伴心包填塞、低容量休克或由于出血导致严重低血压并需血管加压素或手术治疗、血红蛋白下降≥5.0 g/dl 、需要输4个单位以上全血或浓缩红细胞。）的发生率没有显著差异。 然而，一项针对东亚（包括日本、台湾和韩国）人群的Ⅲ期临床研究PHILO[11]显示，替格瑞洛与氯吡格雷相比，没有显著降低主要事件复合终点和主要出血事件发生风险，在数值上，替格瑞洛治疗组患者的两类事件发生率反而均高于氯吡格雷治疗组患者。越来越多的数据表明，与西方人群相比，东亚人群血栓风险相对较低，出血风险相对较高；东亚人群对抗血栓治疗的反应也异于西方人群（“东亚悖论”）[12-14]。这些发现提示研究P2Y12受体抑制剂用于中国人群预防ACS再发心血管病事件的疗效时，东亚人群证据相对西方人群证据更为合适。

一项最近发表的基于东亚ACS患者的研究将PLATO东亚亚组和PHILO研究进行了荟萃分析[15]。结果显示，替格瑞洛组和氯吡格雷组相比，主要复合终点（包括心肌梗死、卒中和心血管死亡）或全因死亡率均无统计学差异。但替格瑞洛组的主要出血和非冠状动脉旁路移植术（CABG）相关主要出血的发生率显著高于氯吡格雷组。

依据东亚人群的荟萃分析结果，在东亚人群中氯吡格雷和替格瑞洛疗效无统计学差异，因此采用最小成本分析法分析氯吡格雷联合阿司匹林对比替格瑞洛联合阿司匹林预防中国ACS患者再发心脑血管事件的经济性。

1 研究方法

1.1 模型结构

本研究从全部付费者角度出发，使用Excel建立最小成本分析模型，比较氯吡格雷联合阿司匹林对比替格瑞洛联合阿司匹林的总成本，模型结构如图1所示。模型研究时限为1年。其中，P2Y12受体抑制剂用法[15]为氯吡格雷（75mg）每天1次，每天1片；替格瑞洛（90mg）每天2次，每次1片。同时，模型中还考虑了负荷剂量的问题[15]（氯吡格雷负荷剂量为300mg-600mg，替格瑞洛负荷剂量为180mg）。

模型结构纳入事件包括非致死性卒中、非致死性心肌梗死、心血管死亡和主要出血。全面的文献检索发现，使用替格瑞洛或氯吡格雷治疗的主要不良事件为主要出血事件。其他不良事件包括轻度出血、呼吸困难和高尿酸血症等。虽然Ⅲ期临床研究显示替格瑞洛组患者的呼吸困难发生率、肌酐水平和尿酸水平都高于氯吡格雷组患者，但由于以上不良事件的治疗费用和上述主要事件相比很有限，所以本研究未将其他不良事件纳入计算。

图1 模型结构

表1 模型参数输入

根据模型结构，模型参数中成本组成包括药品费用、卒中、心肌梗死、心血管死亡治疗费用以及治疗主要出血的费用。

1.2 模型参数及来源

氯吡格雷和替格瑞洛各事件发生率来自于荟萃分析结果[15]。荟萃分析显示，两组之间终点事件（非致死性卒中、非致死性心肌梗死、心血管死亡）的发生率差异无统计学意义；而主要出血的发生比例两组间差异有统计学意义。

氯吡格雷组每日药品费用来源于波立维®2017年（截至11月底）全国平均中标价，敏感性分析的上下限取全国最高和最低中标价[16]。由于对ACS患者的Ⅲ期临床研究中使用的氯吡格雷均是原研药波立维®，因此模型中未考虑氯吡格雷仿制药品价格。替格瑞洛每日药品费用来源于倍林达®2017年国家药品谈判价格。阿司匹林每日药品费用来源于市场份额前3名的不同商品名阿司匹林价格并根据其销量加权平均后得出。

卒中、心肌梗死和心血管死亡的治疗费用来源于文献[17,18]，并根据中国医疗保健价格指数[19]折算到2017年水平。为估算主要出血事件的治疗费用，笔者对12名心血管病专家（主治医师及以上职称）进行了一对一访谈。专家来自北京、上海、广州和武汉，覆盖不同级别的医院（各地三级医院、二级医院、一级医院专家各1名）。访谈结果显示，使用P2Y12受体抑制剂药物所致的主要出血根据其发生部位不同，可分为颅内出血、上消化道出血、下消化道/泌尿生殖道出血和腹膜后血肿，四个部位出血的占比均数分别为14.87%、82.17%、1.11%和1.85%。同时，根据发表文献，颅内出血[20]和上消化道出血的治疗费用[21]（根据医疗保健价格指数折算到2017年）分别为22,089.15元和13,956.03元。而下消化道/泌尿生殖道出血和腹膜后血肿的治疗费用由于没有文献数据，故而采用专家访谈结果的中位数，即分别为8,000.00元和10,000.00元。由此得出主要出血的治疗费用（加权平均值）为15,025.87元。具体参数输入及其分布见表1。

1.3 敏感性分析

本研究对所有参数进行了单因素敏感性分析和概率敏感性分析，参数变化范围及分布见表1。单因素敏感性分析的最终结果以龙卷风图形式表示（见图3），概率敏感性分析的最终结果以频数图形式表示（见图4）。

2 结果

2.1 基本情景

氯吡格雷联合阿司匹林组治疗ACS的年平均治疗总成本为8,847.39元/人，替格瑞洛联合阿司匹林组年平均治疗总成本为9,584.20元/人。相比之下，氯吡格雷联合阿司匹林治疗ACS每年可平均节省736.82元/人。其中，氯吡格雷组药品年平均成本为6,274.30元/人，替格瑞洛组药品年平均成本为6,322.95元/人，氯吡格雷组可节省年度药物成本75.65元/人；氯吡格雷组其他事件年平均治疗成本（卒中、心肌梗死、心血管死亡、主要出血）为 2,600.09元/人，替格瑞洛组为3,261.25元/人，氯吡格雷组可节省661.17元/人（见表2、图2）。

表2 模型结果（单位：元）

图2 研究结果

2.2 单因素敏感性分析

根据表1所列参数及其变化范围，对所有参数进行了单因素敏感性分析，分析结果如图3所示。从图中可看出，对结果影响最大的参数是氯吡格雷每片单价，其次是替格瑞洛方案心肌梗死风险和氯吡格雷方案心肌梗死风险。 在参数变化范围内，氯吡格雷组治疗总成本均低于替格瑞洛组。

图4 概率敏感性分析

2.3 概率敏感性分析

根据表1所列参数变化范围及分布，本研究进行了概率敏感性分析。在参数变化范围内进行了1000次蒙特卡罗（Monte Carlo）模拟，其中954次结果显示氯吡格雷组总成本低于替格瑞洛组，说明氯吡格雷组总成本低于替格瑞洛组的可能性为95.4%，具体结果如图4所示。

3 讨论

本研究表明，在采用P2Y12受体抑制剂药物联合阿司匹林的双抗疗法预防ACS再发心脑血管事件的患者中，氯吡格雷联合阿司匹林相较于替格瑞洛联合阿司匹林能够节省成本736.82元/人/年，具有成本优势。若ACS患者使用氯吡格雷替代替格瑞洛，可为医保基金节省预算。

国外有研究分析了氯吡格雷对比替格瑞洛的成本效果对比。美国、欧洲和加拿大的氯吡格雷和替格瑞洛的成本效果分析研究均得出了和本研究不同的结论，即替格瑞洛较氯吡格雷具有成本效果优势[22-24]。但这些研究的疗效数据来源于PLATO全球试验，而本研究是从基于东亚人群或者中国人群的研究中获取的疗效和安全性数据。由于PLATO中中国亚组的研究样本量太小，而且目前有关不同患者群对于抗血小板治疗的研究都是把亚洲或者东亚人群作为一个整体[12-14]，所以本研究疗效和安全性的数据均来源于基于东亚人群的Ⅲ期临床研究荟萃分析。成本数据来源于中国的医疗费用，并基于荟萃分析[15]采用了替格瑞洛和氯吡格雷疗效相当的假设，进行了最小成本分析，得出氯吡格雷联合阿司匹林更具成本优势的结论。

值得注意的是，替格瑞洛和氯吡格雷比较的Ⅲ期临床研究中只有PLATO研究显示了替格瑞洛能够降低缺血性风险，而之后所有试图证明这个获益的Ⅲ期研究都未达到临床终点。近期的欧洲心脏病协会年会（ESC 2017）报道了基于美国不良事件报告系统（FAERS）的研究[25,26]。该系列研究基于美国食品药品监督管理局（FDA）不良事件报告系统（FAERS）数据库，评估了三种口服P2Y12受体抑制剂的心脏不良事件发生率、血栓性不良事件发生率和全因死亡率。研究结果表明，替格瑞洛的全因死亡、心脏性不良事件和血栓性不良事件在所有报告的不良事件中的比例均显著高于氯吡格雷及普拉格雷，特别是死亡的比例比氯吡格雷高40%。虽然FAERS数据存在一定局限性， 但这些真实世界研究中看到的数据对PLATO研究中观察到的替格瑞洛在减少患者死亡风险上的优势提出了质疑，并为本研究疗效相似的假设提供了佐证。

本研究存在一定局限性。第一，本研究采用了假设替格瑞洛和氯吡格雷效果相当的最小成本分析，可能未能精确反映氯吡格雷和替格瑞洛在经济学上的比较。近年来越来越多的证据（包括真实世界的证据）提示替格瑞洛在PLATO研究中的临床获益值得进一步审视，希望将来更多的研究能够提供更多的数据支持更精确的经济学评估。第二，在出血之外的不良反应中，研究显示替格瑞洛有明显较高的呼吸困难的发生率，这在临床实践中对患者的用药依从性影响较大，而本研究主要基于患者用药依从性受到控制的Ⅲ期临床研究，未能捕捉到真实世界人群中用药依从性的影响。而依从性在临床实践中会较大地影响药物的实际疗效，这有待将来在基于真实世界数据的研究中进行探究。

4 结论

基于现有证据，对于一年内采用P2Y12受体抑制剂联合阿司匹林的双联抗血小板疗法预防中国ACS患者再发心脑血管事件，氯吡格雷联合阿司匹林方案较替格瑞洛联合阿司匹林方案更具成本优势。

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