FENO在预测COPD患者对激素治疗反应中的作用

李天林 余薇 陈亮 李远鹏

[摘要] 目的 討论FeNO指标对COPD患者糖皮质激素治疗方案选择方面的具体指导意义。 方法 方便选取2015年3月—2018年3月在厦门长庚医院住院和门诊治疗的缓解期COPD患者共计50例，将其随机分成A、B两组。A组首先给予口服泼尼松10 mg bid，共10 d，经4周洗脱期后给予空白药物。B组首先给予空白药物，4周洗脱期后给予口服泼尼松10 mg bid，共10 d。分别于治疗前、第1次用药后及第2次用药后的3 d内检测患者FeNO、FEV1，并进行6 min步行试验和SGRQ。以FeNO值为标准分层分析不同患者对口服泼尼松治疗的反应。 结果 两组患者服用泼尼松后，6 min步行距离分别由（348±59）、（362±72）m增加至（425±48）和（407±91）m，FeNO值分别由（30±11）ppb和（28±12）ppb降低至（25±3）ppb和（25±9）ppb，SGRQ中症状评分分别由（42±3）分和（45±6）分降至（35±5）分和（41±6）分，活动评分由（39±5）分和（38±3）分降至（32±7）分和（35±3）分，影响评分由（42±10）分和（35±8）分降至（38±8）分和（36±5）分，两组患者各项评分均有明显改善（P<0.05）。分层分析显示，FeNO值≥30 ppb的患者，服用泼尼松后，FeNO由（35±6）ppb降低至（24±3）ppb，6 min步行距离由（368±79）m增加至（425±6）m，SGRQ中症状评分由（44±5）分降低至（35±4）分，活动评分由（40±5）分降低至（39±6）分，影响评分由（46±6）分降低至（38±8）分，各项指标较治疗前均有明显改善（P<0.05）；而FeNO<30 ppb的患者，各项指标同用药前对比无明显改善（P>0.05）。 结论 在治疗开始前，首先测定患者FeNO值，并据其选择治疗方案，对FeNO值低的患者不进行激素治疗，可以避免或减少无效或效果较差的激素治疗。

[关键词] 慢阻肺；呼出气一氧化氮；激素

[中图分类号] R5 [文献标识码] A [文章编号] 1674-0742（2018）11（b）-0004-04

Effect of FENO in Predicting the Reactions of COPD Patients to the Hormone Therapy

LI Tian-lin， YU Wei， CHEN Liang， LI Yuan-peng

Department of Respiration， Xiamen Changgeng Hospital of Xiamen Medical College， Xiamen， Fujian Province， 361026 China

[Abstract] Objective To discuss the specific guidance significance of FENO in predicting the reactions of COPD patients to the hormone therapy. Methods 50 cases of COPD patients in the relief period in our hospital from March 2015 to March 2018 were convenient selected and randomly divided into two groups， the group A took the 10 mg bid prednisone orally for 10 days， and were given the blank drugs after 4-week washout period， while the group B used the blank drugs， and took the 10 mg bid prednisone orally for 10 days， and the FeNO、FEV1 of patients were tested before treatment， after the first medication and second medication， and the patients were for 6-min walking test and SGRQ， and the reactions of different patients to the oral administration of prednisone were analyzed according to the FeNO value. Results After oral administration of prednisone， the 6-min walking distance increased from （348±59）、（362±72）m to （425±48）m，（407±91） m， and the FeNO value decreased from （30±11） ppb， （28±12） ppb to （25±3） ppb， （25±9） ppb， and the symptom score in SGRQ decreased from （42±3） marks， （45±6）points to （35±5）points， （41±6）points， and the activity score decreased form （39±5）points， （38±3）pointsvs （32±7）points， （35±3）points， and the effect score decreased from （42±10） marks， （35±8） marks to （38±8）points，（36±5） marks， and various scores were obviously improved（P<0.05）， and the layer analysis showed that the FeNO value was ≥ 30ppb， after the administration of prednisone， the FeNO deceased from （35±6） ppb to （24±3） ppb， and the 6-min walking distance increased from （ 368±79） m to （425±6） m， and the symptom score in SGRQ decreased from （44±5） points to （35±4）points， and the activity score decreased from （40±5）points to（39±6）points， and the effect score decreased from （46±6）points vs （38±8）points， and various indexes were obviously improved compared with those before treatment（P<0.05）， and various indexes were not obviously improved compared with those before medication for patients whose FeNO < 30 ppb（P<0.05）. Conclusion We should firstly measure the FeNO value at the beginning of the treatment， and select the treatment plan， and for patients with low FeNO value， we should not conduct the hormone treatment， thus avoiding or reducing the hormone treatment without effect or with bad effect.

[Key words]Chronic obstructive pulmonary disease； Exhaled nitric oxide； Hormone

慢性阻塞性肺部疾病（COPD）的主要病理特征为不完全可逆的气流受限，病情呈持续性进行性发展，是一种慢性呼吸系统疾病[1]。该病对患者肺功能具有较强的破坏性，对生活质量影响较大，使得该病成为疾病支出的一个大项。一项国际多中心、大样本、随机对照研究（TORCH研究）显示，联合使用吸入性糖皮质激素（ICS）和长效β-受体激动剂（LABA）在减少COPD的发作次数、改善呼吸问卷评分（SGRQ）及肺功能上有显著性意义，但长期ICS治疗带来的严重肺炎的风险明显增加，总体研究未显示ICS治疗的生存获益[2]。一氧化氮可作为信使及调节因子等参与机体许多生理、病理过程，与气道的炎症程度有较好的相关性[3]。呼出气一氧化氮（FeNO）可用于诊断和监控很多呼吸道疾病，由于嗜酸细胞数量越多，FeNO的浓度越高，因此可以将其作为一种反应气道炎症情况的生物标志物。

该文通过对厦门长庚医院2015年3月—2018年3月收治的50例缓解期COPD患者分组进行口服泼尼松治疗，监测其用药前后FeNO值与其他疾病相关指标的变化情况，并根据FeNO值的高低对患者进行分层分析，以研究FeNO值在指导COPD患者治疗方案选择方面的具体意义。

1 资料与方法

1.1 入选标准

1.1.1 一般资料 方便选取在厦门长庚医院住院和门诊治疗的缓解期COPD患者共计50例，将其随机分成两组。首次使用泼尼松组（A组）共25例，其中男性患者22例；首次使用空白药物组（B组）共25例，其中男性患者21例，两组患者在数量、年龄、性别等方面差异无统计学意义（P>0.05）。所有入选患者的诊断均依据中华医学会发布的《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》（2013年修订版）[4]，符合COPD缓解期的诊断标准，且两组患者在病情严重情况方面也差异无统计学意义（P>0.05）。

1.1.2 纳入标准 ①年龄≥50岁；②既往吸烟史>200年支；③缓解期的定义：在过去6周时间内，患者未因病情变化而改变药物治疗方案或者增加藥物剂量； ④该研究入选的病例提前均经由伦理委员会批准，并与患者及家属签署了知情同意书。

1.1.3 排除标准 排除患有上呼吸道感染、肺部感染及6周内服用过相关药物的患者；排除肺癌、哮喘、支气管扩张、肺结核和糖尿病患者；排除合并严重心血管疾病及肝、肾功能障碍的患者。

1.2 治疗方法

试验开始时，首先对A组患者给予口服泼尼松（生产批号：180135）10 mg bid， B组患者给予空白药物，10 d后停药。停药后，经过4周的洗脱期进行第二轮激素治疗，即对B组患者给予口服泼尼松10 mg bid，对A组患者给予空白药物，10 d后停药。

1.3 观察指标

于试验开始前、首次用药后及洗脱再用药后3 d内分别对患者各项指标进行测定并记录，所有指标的测定程序和标准均参考美国胸科协会的指南。指标包含：FeNO值（使用钠库仑呼气分析仪，sunvou-p100，以ppb为单位）、6 min步行距离及圣·乔治医院呼吸问题调查问卷（SGRQ）（共有50道问题，主要涉及喘息、气促等症状的发作频率及程度，走动、上楼梯、洗漱等是否能导致气促或气促引起的此类活动受限，气道疾病对患者适应性行为、社会技能和心理状态的影响三个方面）。

1.4 统计方法

该次实验采用SPSS 15.0统计学软件对各项数据进行统计学分析，用均数±标准差（x±s）来表示实验中取得的各项计量资料，组内数据前后对比分析所用的检验方法为配对t检验法；P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两次用药后两组患者各项指标与用药前对比

两组患者服用泼尼松后，各项指标同用药前对比差异有统计学意义（P<0.05），服用空白药物后，各项指标同用药前对比差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。

2.2 分层分析

以FeNO值为标准重新进行分层分析，选取A组用泼尼松前的患者与B组用空白药物后的患者，以FeNO值为标准分为两组：FeNO大于等于30 ppb的患者（共有21例，其中男性17例），FENO小于30 ppb的患者（共有29例，其中男性26例）。FeNO≥（30）ppb的患者，服用泼尼松后，各项指标同用药前对比差异有统计学意义（P<0.05）；FeNO<30 ppb的患者，服用泼尼松后，各项指标同用药前对比差异无统计学意义（P>0.05）。具体结果见表2。

3 讨论

激素是一种目前已被证实的效果较好的抗炎药物之一，其在哮喘治疗中的疗效得到广泛肯定，对于COPD患者来说，规范的激素治疗可以降低其未来急性加重的风险，极大改善患者生活质量，是目前COPD治疗中的一线用药。有研究表明，对于哮喘‐慢阻肺重叠综合征患者来说，吸入性糖皮质激素可以有效延缓气道重塑，改善患者内皮细胞功能[5]。

慢性阻塞性肺疾病全球创议（GOLD）于2016年更新的COPD诊疗指南[6]中指出，使用吸入性糖皮质激素规律治疗中度至极重度COPD患者，可以有效改善其呼吸系统症状，降低疾病对患者生活和心态的影响。但策略中同时指出，长期使用吸入性糖皮质激素可能提高患者的肺炎发生率[7]。近期一项综述研究结果显示，使用FeNO监测气道炎症具有较高的特异度和敏感度，并可辅助鉴别慢阻肺患者表型，指导治疗并且评估预后[3]。

近期，来自江苏省射阳县人民医院的王桂红[8]对该院收治的42例急性加重期COPD患者进行了临床研究[9]，结果显示：经激素治疗后，患者FeNO由（25.36±5.34）ppb降为（18.49±2.53）ppb，治疗前后FeNO值差异有统计学意义（P<0.05）。而由该实验结果可见，对处于COPD缓解期的患者来说，短时间的糖皮质激素治疗后 ：A组FeNO由（30±11）ppb降低至（25±3）ppb，B组FeNO由（28±12）ppb降低（25±9）ppb，两组FeNO值均明显改善（P<0.05）；A组6 min步行距离由（348±59）m变为（425±48）m，B组6 min步行距离由（362±72）m变为（407±91）m，两组6 min步行距离均有明显改善（P<0.05）；A组SGRQ中症状评分由（42±3）分降至（35±5）分，活动评分由（39±5）分降至（32±7）分，影响评分由（42±10）分降至（38±8）分，B组SGRQ中症状评分由（45±6）分降低至（41±6）分，活动评分由（38±3）分降低至（35±3）分，影响评分由（35±8）分降低至（36±5）分，两组各项评分改善明显（P<0.05）。这与王桂红的研究所得出的结果相近。可见短时间口服泼尼松可以显著改善患者身体状况，提高其生存质量。

但经分层分析发现，只有一部分患者能从糖皮质激素疗法中获得明显疗效。

分层分析结果显示，患者进行激素治疗后疗效的好与否，与其治疗前的FeNO水平有关，患者治疗前FeNO水平较高（≥30 ppb）者，经激素治疗后，FeNO由（35±6）ppb降低至（24±3）ppb，6 min步行距离由（368±79）m增加至（425±6）m，SGRQ中症状评分由（44±5）分降低至（35±4）分，活动评分由（40±5）分降低至（39±6）分，影响评分由（46±6）分降低至（38±8）分，各项指标较治疗前均改善显著（P<0.05），可见FeNO≥30 ppb的患者对激素治疗的反应较好。而治疗前FeNO水平较低（<30 ppb）的患者，经激素治疗后，FeNO由（23±7）ppb变为（20±3）ppb，6 min步行距离由（394±52）m变为（389±24）m，SGRQ中症状评分由（42±2）分变为（41±3）分，活动评分由（36±3）分变为（41±5）分，影响评分由（41±9）分变为（38±4）分，各项指标与用药前相比无明显改善（P>0.05）。可见FeNO<30 ppb的患者对激素治疗的反应较差，治疗后各项指标改善并不明显。这与发表在安徽医科大学学报上的的一项临床研究所得的结果不谋而合。该研究将116例COPD患者进行分组，结果显示，FENO>50ppb激素治疗组，治疗前FeNO值（66.2±16.9）ppb，治療后FeNO值降为（34.19±9.1）ppb，治疗前后差异有统计学意义（P<0.05），而同样是激素治疗FeNO<25ppb的患者，治疗前FeNO为（16.0±5.4）ppb，治疗后为（14.0±4.6）ppb，治疗前后FeNO值差异无统计学意义（P>0.05）。该实验得出结论，依据FeNO检测值指导慢阻肺急性加重患者的治疗，可能避免不必要或是减少糖皮质激素的使用[9]。

综上所述，对于COPD患者来说，开始治疗前，首先了解患者的FeNO水平很有必要，不仅有助于选择出激素治疗有效率较高者，提高治疗有效率，还能减少无效或者效果较差的激素治疗。对于FeNO值较低的患者，建议放弃糖皮质激素，改用其他治疗方案。

[参考文献]

[1] 宋燕燕，王祺东，彭磊.慢性阻塞性肺疾病患者血清及痰液炎性标志物研究进展[J].临床合理用药杂志，2017（15）：173-174.

[2] Calverley PM， Anderson JA， Celli B， et a1. Salmeterol and fluticasone propionate and survival in chronic obstructive pulmonary disease[J].NEJM，2007，356（8）：775-789.

[3] 周爱媛，周子靖，赵熠阳，等.呼出气一氧化氮测定在慢性阻塞性肺疾病中的应用[J].中华结核和呼吸杂志，2017，40（5）：369-372.

[4] 中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组.慢性阻塞性肺疾病诊治指南（2013年修订版）[J].中华结核和呼吸杂志，2013，36（4）：255-264.

[5] 张卓红.吸入激素对哮喘-慢阻肺重叠综合征患者气道重塑及内皮细胞功能的影响[J].陕西医学杂志，2016，45（8）：1040-1042.

[6] Global Strategy for Diagnosis， Management， and Prevention of COPD[R].Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease （GOLD）， 2016. Available from： http：//www.goldcopd.org/.

[7] 陈亚红.2017年GOLD慢性阻塞性肺疾病诊断、治疗及预防的全球策略解读[J].中国医学前沿杂志：电子版，2017，9（1）：37-47.

[8] 王桂红.慢阻肺急性加重期患者治疗前后FeNO水平变化情况的观察分析[J].医药前沿，2017，7（31）：158-159.

[9] 陈洁，李秀.呼出气一氧化氮测定在AECOPD患者中的意义[J].安徽医科大学学报，2016，51（8）：1200-1203.

（收稿日期：2018-08-12）