头孢美唑酸合成工艺的改进

郑红丽

摘 要：本实验对头孢美唑酸合成工艺改进进行研究。检测方法：采用TSK-GEL G4000SWXL色谱柱（8μm，7.8×300mm），0.1%四丁基氢氧化铵的磷酸二氢钾溶液（取磷酸二氢钾1.36g，加水溶解并稀释至1000ml，用磷酸调节pH值为4.3）-乙腈（70：30），检测波长为214nm，流速为1.0ml/min，柱温为30℃。该工艺路线操作简便，纯度高，适合于工业化生产。

关键词：头孢美唑酸；工艺；研究

头孢美唑别名：甲氧氰甲硫四唑头孢菌素、氰唑甲氧头孢菌素、头孢氰唑、头孢氰唑氧、先锋美他醇等。头孢美唑是一种半合成的头霉素衍生物，能够抵抗革兰阳性菌和革兰阴性菌β-内酰胺酶的灭活，并能够杀灭对头孢菌素产生耐药性的菌株[1-2]。头孢美唑在临床上主要应用于敏感菌所致的肺炎、慢性支气管炎、泌尿系感染、子宫及附件感染等[3-5]。本文对头孢美唑酸合成工艺进行研究。

1 实验材料

1.1 仪器：超声波清洗器US-2M（中科仪（北京）仪器有限公司）；梅特勒Sevenexpcellence多功能测试仪（北京联博永通科技有限公司）；电热恒温水浴锅-DU-30（杭州汇尔仪器设备有限公司）；双光束紫外可见分光光度计-UV1900（杭州汇尔仪器设备有限公司）；傅立叶变换红外光谱仪（天津港东科技发展股份有限公司）；二元梯度高压液相色谱仪（通用（深圳）仪器有限公司）；R-220SE大型旋转蒸发仪（瑞士步琦有限公司）；AB/5AB全自动实验室试验容器清洗机（上海邦安检测工程有限公司）；DOA-P504-BN隔膜式真空泵（北京成萌伟业科技有限公司）；FB204万分之一电子分析天（北京中恒日鑫科技有限公司）；F12-ED标准型加热制冷循环器（优莱博技术（北京）有限公司）KYX-800YS色谱配套超声波清洗机（沈阳科晶自动化设备有限公司）；SB-3200DTD上海净信超声波清洗机（衢州新芝生物科技有限公司）；Cascada IX 实验室超纯水系统（颇尔过滤器（北京）有限公司）。

1.2 色谱柱：TSK-GEL G4000SWXL色谱柱（8μm，7.8×300mm）。

1.3 药品：四丁基氢氧化铵（浙江建业化工股份有限公司）、磷酸二氢钾（浙江建业化工股份有限公司）、磷酸（浙江建业化工股份有限公司）、乙腈（浙江建业化工股份有限公司）、甲醇（南通润丰石油化工有限公司）、二氯甲烷（南通润丰石油化工有限公司）、冰乙酸（南通润丰石油化工有限公司）、碳酸氢钠（南通润丰石油化工有限公司）、盐酸（浙江建业化工股份有限公司）。

1.4 色谱条件

1.4.1 流动相的选择

根据参考文献，分别考察0.1%四丁基氢氧化铵的磷酸二氢钾溶液（取磷酸二氢钾1.36g，加水溶解并稀释至1000ml，用磷酸调节pH值为4.3）-乙腈（70：30），0.1%四丁基氢氧化铵的磷酸二氢钾溶液（取磷酸二氢钾1.36g，加水溶解并稀释至1000ml，用磷酸调节pH值为4.3）-乙腈（50：50），乙腈-水-磷酸（70∶30∶0.1）不同比例的流动相，结果以0.1%四丁基氢氧化铵的磷酸二氢钾溶液（取磷酸二氢钾1.36g，加水溶解并稀释至1000ml，用磷酸调节pH值为4.3）-乙腈（70：30）为流动相，供试品各峰分离效果最好，故选用0.1%四丁基氢氧化铵的磷酸二氢钾溶液（取磷酸二氢钾1.36g，加水溶解并稀释至1000ml，用磷酸调节pH值为4.3）-乙腈（70：30）为流动相[6]。

1.4.2 检测波长的选择

制备头孢美唑酸对照品稀释液照紫外-可见分光光度法（中国药典2010版一部 附录Ⅴ A），于190～900nm波长范围内进行全波长光谱扫描，记录吸收光谱。在214nm处峰形最好，分离度最好，故选用214nm为检测波長。

色谱柱为TSK-GEL G4000SWXL色谱柱（8μm，7.8×300mm）；0.1%四丁基氢氧化铵的磷酸二氢钾溶液（取磷酸二氢钾1.36g，加水溶解并稀释至1000ml，用磷酸调节pH值为4.3）-乙腈（70：30）为流动相；检测波长为214nm；流速1.0mL·min-1；柱温：30℃。理论板数按头孢美唑酸峰计算应不得低于2000。

1.4.3 标准曲线的制备

将浓度为600μg·mL-1的对照品溶液分别稀释为1、2、3、4、5倍，分别精密吸取10μL注入HPLC，记录色谱图。以峰面积积分值A（μg）为横坐标，进样量为纵坐标，绘制标准曲线，计算回归方程。试验表明，头孢美唑酸在600～120μg·mL-1范围内线性关系良好。

2 方法

2.1 工艺合成设计

根据参考文献合成工艺为：以7-ACA为起始原料，制备头孢美唑酸。本实验采用该工艺进行试验并对部分工艺参数进行优化。

2.2 头孢美唑酸的制备温度的优化

分别采用10到15摄氏度、15到20摄氏度、20到25摄氏度进行试验。采用10到15摄氏度试验头孢美唑酸收率为81.1%，15到20摄氏度试验头孢美唑酸收率为83.5%，采用20到25摄氏度试验头孢美唑酸收率为78.1%，试验结果表明采用15到20摄氏度时头孢美唑酸收率最高。

2.3 头孢美唑酸的制备反应PH的优化

分别采用PH值为5.5、6.0、6.5、7.0行试验。采用PH值为5.5试验头孢美唑酸收率为76.2%，采用PH值为6.0试验头孢美唑酸收率为82.9%，采用PH值为6.5试验头孢美唑酸收率为83.1%，采用PH值为7.0试验头孢美唑酸收率为78.2%，试验结果表明PH值为6.5时头孢美唑酸收率最高。

3 结果与讨论

本文采用的方法在原有工艺上进行优化，得到高纯度产品，提高了产品的稳定性。

参考文献

[1]郑沁，康梅，过孝静，陈慧莉，严可宁，简军，陈知行，陈文昭，吕晓菊.头孢美唑和头孢西丁对产与非产超广谱β内酰胺酶菌株体外抗菌活性比较[J].中国感染与化疗杂志，2006（01）.

[2]王贺，杨启文，徐英春，胡云建，孙景勇，孔海深，吴伟元，杨银梅，郭世辉，朱震宏，张利侠，朱旭慧，梅亚宁，张智洁，李丹，刘蓬蓬，彭丽霞，陈民钧.产超广谱β-内酰胺酶肠杆菌科对头孢美唑等抗菌药物的体外敏感性分析[J]. 中华医院感染学杂志，2008（06）.

[3]王宋平，熊瑛，李多，王荣丽，范贤明，湛晓勤.注射用头孢美唑钠治疗呼吸系统感染Ⅱ期临床研究[J].中国新药杂志，2006（04）.

[4]周光耀，金玲湘，林巍，诸葛璐，潘陈为，郑毅.痰热清与头孢美唑联合治疗老年肺部感染疗效分析[J].中华中医药学刊，2014（03）.

[5]陈华，李青，付晓辉，万山铭.头孢美唑钠治疗老年人下呼吸道感染34例疗效分析[J].现代临床医学，2007（05）.

[6]蔺飞，邓晶晶，臧志和，庄云绵，郭璐瑶，何天.采用高效液相色谱法测定注射用头孢美唑钠含量[J].辽宁中医药大学学报，2014（06）.