长期小剂量尿激酶治疗IgA肾病的疗效及安全性分析

杨剑 周美兰 马宝梅

【摘 要】目的：探究长期小剂量尿激酶治疗IgA肾病的疗效及安全性。方法：择取2013年6月至2017年8月到我院就诊的204例IgA肾病患者为研究对象，根据治疗方案不同将其分成2组，每组各102例，对照组予以泼尼松、福辛普利、尿激酶等常规治疗，在此基础上，观察组患者继续应用尿激酶治疗12个月，观察两组的治疗效果、肾功能變化以及相关药物不良反应发生情况。结果：治疗1个月后，两组的治疗总有效率比较未见明显性的差异（p>0.05），但治疗6个月、12个月后，观察组的治疗总有效率分别为90.20%、83.33%，均显著高于对照组（P<0.05）；治疗前，两组的BUN、SCr、ECT以及24h尿蛋白含量比较，差异不明显（p>0.05），但在治疗12个月后，观察组上述各项指标检测值均显著优于对照组（P<0.05）；在治疗期间，观察组出血率为11.76%，而对照组为5.88%，组间差异不明显（p>0.05），且两组用药后出现凝血酶原（PT）时间延长的几率比较，差异也无统计学意义（p>0.05）。结论：长期应用小剂量尿激酶治疗IgA肾病可进一步提高治疗效果，有效改善病患的肾功能，且其安全性较高，这对于长期保护患者肾功能具有积极的临床意义。

【关键词】 IgA肾病；尿激酶；长期应用；安全性；疗效

【中图分类号】R692

【文献标志码】A

【文章编号】1005-0019（2018）24-002-01

IgA肾病是指以IgA为主的免疫球蛋白沉积在机体肾小球毛细血管壁或系膜区而出现病理改变的一种原发性肾小球疾病，同时也是导致肾小球硬化、肾小管间质纤维化或者肾功能衰竭的主要原发病因，严重威胁着病患的身心健康[1]。目前在临床上，IgA肾病的发病机制尚不明确，但有大量研究证实[2]，IgA肾病患者体内的纤溶酶原激活物活性会出现下降，使纤维蛋白沉积，造成肾脏凝血-纤溶异常，进而加重肾损害。因此，临床在治疗IgA肾病时，除了给予免疫抑制剂、激素、血管紧张素受体拮抗剂外，还会予以抗凝、溶栓等配合治疗。

尿激酶属于溶栓药物的一种，由人体尿液中所提取，可直接作用于内源性纤溶系统，使体内的纤溶酶原被催化成纤溶酶，进而降解纤维蛋白原和相关凝血因子，有助于改善肾小球细胞外基质增生病变，抑制肾间质纤维化发展[3]。然而，溶栓治疗的过程中往往伴随着潜在的局部或全身性出血发生的可能，严重影响治疗效果或者预后的康复情况。本研究为保障IgA肾病治疗的安全性，特选择2013年6月至2017年8月到我院就诊的204例IgA肾病患者作分组研究，以探析长期小剂量尿激酶治疗IgA肾病的疗效及安全性，具体如下。

1 资料和方法

1.1 纳入及排除标准 （1）纳入标准：①符合原发性IgA肾病的临床诊断标准；②Lee分级≤Ⅳ级；③肾小球滤过率正常，且尿蛋白1.0～3.5g/24h；④无出血倾向；⑤患者自愿参加且签订知情同意书；⑥取得我院医学伦理委员的审批。（2）排除标准：①系统性红斑狼疮、过敏性紫癜等引起的继发性IgA肾病；②伴有严重感染性疾病；③处于哺乳期或妊娠期的妇女。

1.2 临床资料 根据上述标准择取2013年6月至2017年8月到我院就诊的204例IgA肾病患者为研究对象，根据治疗方案不同将其分成2组，每组各102例，其中对照组男48例、女54例，年龄26～79岁，均龄（53.08±6.19）岁，病程6～32个月，平均（15.73±7.88）个月；观察组男50例、女52例，年龄21～80岁，均龄（54.35±5.06）岁，病程5～34个月，平均（16.14±7.32）个月，两组的一般资料比较差异不明显（p>0.05）。

1.3 治疗方法 对照组予以泼尼松（批准文号H33021207，浙江仙琚药业）口服，初始剂量为0.5mg/（kg·d），2个月后减量至每日10～20mg，再持续治疗4个月；福辛普利（批准文号H19980197，中美上海施贵宝药业）口服，每次10mg，每日1次；连续用药6个月；低分子肝素钙注射液（深圳赛保尔生物制药，批准文号H20060190），腹壁皮下注射，4100U/次，1次/d，连续用药6个月。在此基础上，观察组患者长期应用小剂量尿激酶治疗，即20万U尿激酶（批准文号H44022742，广东天普生化药业）溶于100ml0.9%氯化钠注射溶液静滴，控制在30～60min内滴完，连续治疗10～15d为1个疗程，每月1次，共治疗12个月。在治疗用药期间，密切监测病患的症状、体征变化状况，并定期检测病患的血压、凝血功能等。若患者有出血倾向，或凝血酶原时间、凝血酶时间以及部分凝血活酶时间<正常值的1.5倍或其纤维蛋白原>2g/L则立即停药，查找病因并更换治疗方案，不再参与本研究。

1.4 观察指标 （1）比较治疗后1个月、6个月、12个月两组的临床治疗效果。（2）比较治疗前、治疗后12个月两组的内生肌酐清除率（ECT）、尿素氮（BUN）、血肌酐（SCr）以及24h尿蛋白水平变化情况。（3）比较两组在治疗期间发生异常出血情况，主要包括消化道出血、牙龈出血、妇科出血、颅内出血等。（4）比较两组患者在治疗期间出现凝血酶原（PT）时间延长的几率。若患者的PT值较正常>2.5倍则可判断为PT过度延长。

1.5 疗效评定[4] ①完全缓解：24h尿蛋白定量与治疗前相比减少50%以上，且肾功能基本恢复到正常；②部分缓解：24h尿蛋白定量与治疗前相比减少25%～50%，肾小球滤过率或血肌酐等肾功能指标有显著的改善；无效：未达上述标准，甚至病情加重。

1.6 统计学方法 本研究数据选用SPSS 23.0软件包进行统计分析，均经正态分布检验，确定数据符合正态分布标准，计数数据用率（%）表示，经x2检验；计量数据用（x±s）表示，其中组内比较经配对样本t检验，组间比较经独立样本t检验。P<0.05为差异显著，有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗效果比较 治疗1个月后，两组患者的治疗总有效率比较无明显性的差异（p>0.05），但治疗6个月、12个月后，观察组的治疗总有效率分别为90.20%、83.33%，均显著高于对照组（P<0.05），见表1。

2.2 两组治疗前后相关肾功能指标比较 治疗前，两组患者的BUN、SCr、ECT以及24h尿蛋白水平差异不明显（p>0.05），但治疗12个月后，观察组上述指标检测值均显著优于对照组（P<0.05），见表2。

2.3 两组出血率及PT时间延长率比较 在治疗期间，观察组发生7例轻度牙龈出血，3例便血，2例阴道异常出血，其出血率为11.76%（12/102），而对照组发生 4例轻度牙龈出血，2例便血，不良反应几率5.88%（6/102），组间差异不明显（x2=2.194，p=0.139）。此外，观察组用药后出现PT时间延长的几率为1.96%（2/102），对照组为0，组间比较，差异无统计学意义（x2=2.020，p=0.155）。

3 讨论

目前，临床对于IgA肾病的治疗主要应用激素、利尿剂、免疫抑制剂等方法治疗，均能够快速缓解病患的症状，但其长期疗效并不理想，容易导致患者的病情复发，故如何有效地治疗并改善IgA肾病患者预后是临床内科研究的重点。

相关研究指出[5]，IgA肾病患者体内的纤溶酶原激活物（PA）活性较低，但PA抑制剂的活性则较高，故极易造成机体纤维蛋白堆积，内皮细胞间黏附分子的表达水平上调，进而使肾小球内的炎症细胞浸润，肾小球内部由凝血状态转变为炎症状态。此外，还能够使肾小管内积聚大量的细胞外基质，肾小管间质出现纤维化，进一步加强病情。因此，在IgA肾病治疗过程中给予促纤溶治疗，能够有效缓解肾小球内凝血的情况，使纤维蛋白相关抗原积聚大大降低，有利于延缓肾小球的病理进程。也有研究发现[6]，促纤溶治疗能够有效抑制IgA肾病患者的肾间质纤维化，同时还可促进毛细血管修复。

尿激酶属于促纤溶药物的一种，可对内源性纤维蛋白溶解系统产生作用，将纤溶酶原催化裂解成纖溶酶，同时所获得的纤溶酶可有效降解纤维蛋白凝块、纤维蛋白原、凝血因子Ⅴ、Ⅷ等，进而发挥溶栓作用[7]。本研究中，观察组在激素、抗凝药物的基础上长期应用小剂量尿激酶治疗，结果发现，治疗后1个月，两组的治疗效果无明显的差异，但在治疗后6个月、12个月，观察组的总疗效较对照组更高，且治疗后12个月，观察组的BUN、SCr、ECT以及24h尿蛋白量等肾功能均明显优于对照组，提示长期应用小剂量尿激酶治疗IgA肾病的有效性，究其原因有可能是长期应用尿激酶可改善肾间质纤维化、肾小球硬化，在一定程度上保护患者的肾功能，避免其病情进一步恶化[8]。

然而，尿激酶作为一种溶栓药物，在治疗疾病的同时存在出血的风险，极易影响临床治疗效果。本研究结果显示，长期应用尿激酶的观察组的出血率与PT时间延长率分别为11.76%、1.96%，与对照组比较无明显的差异（p>0.05），提示长期应用小剂量尿激酶治疗IgA肾病存在较高的安全性，出血风险较低。然而，在实际临床应用中，为了保证治疗效果，我们仍需充分掌握尿激酶的适应症及禁忌症，并且密切观察患者的血压、凝血功能等变化情况，及时调整治疗方案，保障患者的用药安全。

综上，长期应用小剂量尿激酶治疗IgA肾病可进一步提高治疗效果，有效改善病患的肾功能，且其安全性较高，这对于长期保护患者肾功能具有积极的临床意义。

参考文献

[1] 刘博智，段梦夕.IgA肾病发病机制与实验室诊断的研究进展[J].国际检验医学杂志，2018，39（2）：193-195.

[2] 叶林峰，陈孝倩，李凡凡，等.肾小球内IgA沉积量对IgA肾病患者系膜病变的影响研究[J].浙江医学，2017，39（8）：635-637.

[3] 王雪梅，徐建英.尿激酶联合心理干预治疗IgA肾病的临床疗效分析[J].中国生化药物杂志，2017，37（10）：260-261.

[4] 聂莉芳，于大君，余仁欢，等.IgA肾病综合临床疗效评价标准研究[J].中国中西医结合肾病杂志，2003，4（11）：671-672.

[5] 李海剑，程根阳，刘慧，等.IgA肾病肾组织中OPN、TGF-β1的表达及其与临床、病理的关系[J].中国现代医学杂志，2017，27（9）：59-63.

[6] 方明，林洪丽，谢华，等.促纤溶治疗对IgA肾病患者肾脏保护的回顾性队列研究[J].实用医学杂志，2014，30（9）：1405-1407.

[7] 陈勇平，梁玉枫.纤溶酶与小剂量尿激酶治疗早期IgA肾病的疗效与安全性比较[J].基层医学论坛，2015，19（1）：53-54.

[8] 陈洪，林丹华.长期小剂量尿激酶对肾病综合征合并肾间质病变患者肾功能及24h尿蛋白水平的影响[J].中国急救医学，2017，37（12）：14-15.