浅析糖尿病胃轻瘫的发病机制

白 颖，丛佳林，田文杨，孙 露，吴淑馨，孙宏峰，张 力，杨晓晖

(北京中医药大学东方医院，北京 100078)

胃轻瘫(diabetic gastroparesis，DGP)是常见的糖尿病慢性并发症之一，以胃动力障碍及胃排空延迟为特征，是一种慢性上消化道神经肌肉紊乱性疾病[1]。1958年Kassander首次提出了糖尿病胃轻瘫这个病名[2]，主要症状包括恶心、干呕、呕吐、食欲不振、早饱、餐后腹胀、嗳气、上腹灼热或疼痛、营养不良、体质量减轻等，大部分患者的症状并不典型甚至缺如，许多患者自觉没有明显不适，但通过辅助检查已发现明显胃排空延迟，因此该病极易受到患者和临床医生的忽视。然而事实上，糖尿病胃轻瘫的发病率是逐年上升的，国外文献表明，50%～76%病史较长的糖尿病患者存在消化道动力异常的问题，而糖尿病胃轻瘫的发病率由于试验设计、样本数量、人群区别等因素影响波动在30%～50%之间[3]，糖尿病胃轻瘫还有明显的性别倾向，患者中超过80%为女性[4]。从流行病学调查结果来看，DGP虽然不影响糖尿病患者的寿命[5]，但由于它可以影响患者的消化和药物的吸收，从而加重患者糖代谢失常，令病情难以控制，有时往往导致严重后果，使患者生活质量大为下降，也给家庭和社会带来沉重的经济负担，因此需要正视糖尿病胃轻瘫在糖尿病进程中的重要地位。目前认为，糖尿病胃轻瘫的发病机制较为复杂，是多因素共同作用的结果，具体机制尚未完全研究透彻，本文梳理了近年来研究糖尿病胃轻瘫发病机制的文献，总结目前研究进展，以便为未来实验设计及研究方向提供思路及方法。

1 神经病变

神经病变是糖尿病胃轻瘫的经典发病机制之一，也是最早展开研究的机制，Rundles早在1945年就提出糖尿病胃排空延迟是由自主神经病变引起，而目前2017版ADA糖尿病神经病变立场声明也将胃轻瘫纳入到自主神经病变的范畴[6]。支配胃肠运动的神经包括交感神经、副交感神经及胃肠神经系统三部分，其中交感神经抑制胃肠运动及分泌，副交感神经作用与交感神经相反，而肠神经受交感和副交感神经的调控。关于神经病变引起糖尿病胃轻瘫的机制研究也多围绕以上神经展开。有试验通过假饲评估迷走神经功能，结果发现神经传导功能下降导致出现胃液分泌迟缓及胃肠激素分泌延迟[7]；Pasricha等[7]在DGP患者的胃组织中观察到了胃肠神经的轴突脱髓鞘及萎缩、神经纤维密度改变以及神经传导速度下降等病理改变；而类似的病理学损伤也发生在椎前交感神经的轴突； Sadiya[8]则通过动物实验在糖尿病小鼠身上发现肠肌间神经丛的神经元凋亡；此外还有神经递质减少、受体部位改变[9]等病变。总之，交感神经、副交感神经及胃肠神经任何一个发生病理改变，都会使胃电节律异常，运动功能减弱，出现胃排空延迟。

2 胃肠激素紊乱

胃肠道分泌的多种激素如胃动素、胃泌素、抑胃肽、生长抑素等在调节胃肠运动中有重要作用。其中胃动素作为调节胃肠运动的主要激素，是由22个氨基酸组成的多肽，能引起消化间期移行复合运动Ⅲ相的强烈收缩，加快胃排空；胃泌素对胃动力的调节是双向的，正常范围内胃泌素可引起胃酸分泌，刺激胃运动，如果胃泌素含量过高则抑制胃的运动；抑胃肽抑制胃的运动；生长抑素也属于抑制性激素。邹刚等[10]测定了糖尿病胃轻瘫患者和对照组的胃动素、胃泌素、生长抑素等激素水平，发现胃轻瘫患者血浆胃泌素、胃动素水平均较正常显著升高，生长抑素水平下降，并认为其机制是高血糖影响了生长抑素正常分泌，从而削弱了对胃动素、胃泌素的抑制作用。而关于糖尿病胃轻瘫患者高胃动素、高胃泌素水平的原因，也有人解释为胃排空的延迟引起的代偿性分泌过剩[11]。近年来许多关于经典方剂如半夏泻心汤、香砂六君子汤等治疗糖尿病胃轻瘫的作用机制的研究多是从胃肠激素水平的调节入手，通过影响胃肠激素分泌来产生治疗作用[12-14]。目前关于胃饥饿素(Ghrelin)的研究也比较热门，胃饥饿素也是一种脑肠肽，在调节食欲、进食及能量代谢方面有重要作用，其调节作用与瘦素正好相反，是刺激食欲、增加饥饿感的激素，闫长虹等[15]发现，糖尿病胃轻瘫大鼠隔核受体GHS-R1a表达是下调的，而将胃饥饿素注射到隔核中后可引起胃运动增强，且存在一定的量效关系。目前，胃饥饿素激动剂作为治疗胃轻瘫的新型药品[8]得到了越来越多的关注和期待。综上所述，胃肠激素水平紊乱是糖尿病胃轻瘫的重要发病机制之一，具体表现为血液激素水平的紊乱或者激素相关受体的受损减少。糖尿病胃轻瘫患者血液中胃动素、胃泌素水平上升，生长抑素水平下降，其原因有两方面：一是高血糖影响生长抑素分泌从而降低了对胃动素、胃泌素的抑制作用，一是由于胃动力下降引起的代偿性分泌调节。而胃饥饿素的作用紊乱则表现在其受体的减少。

3 胃组织细胞水平的病变

从组织细胞水平来说，胃肠道运动与两种类型的细胞密切相关，一是胃肠道平滑肌细胞，一是Cajal间质细胞(interstitial cells of Cajal，ICC)，二者的病理改变均在糖尿病胃轻瘫发病过程中有重要意义。

3.1胃平滑肌病变 胃平滑肌是胃运动的终末效应器官，平滑肌接收各种信号调节并对其作出反应，最终表现为胃动力的差异，因此胃平滑肌在DGP的发病机制中起着重要作用。研究者们在DGP大鼠的胃窦部观察到平滑肌细胞缩小、胞膜凹陷、胞核不规则、核膜皱缩、线粒体肿胀以及内质网扩张等异常变化[16]，DGP患者的胃平滑肌也发现缝隙连接破坏、线粒体肿胀和细胞膜外基层增厚等病理改变[17]；这些形态学和超微结构的改变都会使得平滑肌功能受损，直接引起胃排空延迟。此外，Ca2+是平滑肌兴奋-收缩耦联的关键，L-型电压依赖性钙通道的正常开放与否影响着胃平滑肌的功能，如果能激活平滑肌细胞膜上钙通道，就能加强胃窦平滑肌收缩，改善胃动力，目前一些中药有效成分的疗效机制就是从离子通道入手进行探讨[18]。

3.2Cajal间质细胞病变 1911年，西班牙神经解剖学家Cajal发现了胃肠道一种特殊细胞并命名为Cajal间质细胞(interstitial cells of cajal，ICC)。ICC是胃运动的起搏细胞，呈网状分布于平滑肌层和胃体与胃窦肌间神经丛之间，能够产生节律性慢波电活动，使胃平滑肌收缩蠕动，维持正常的胃排空。研究发现，DGP大鼠胃窦ICC密度减少[19]，而患者中约83%的人存在ICC的损伤和丢失[20]，因此，ICC的缺失和损伤可导致电活动异常，收缩减弱，引发胃轻瘫。几乎所有ICC都表达c-kit[21]，c-kit是一种原癌基因，编码kit受体，而SCF-Kit信号通路直接参与ICC的分化、发育、增殖、表型维持等过程，如果c-kit表达异常或配体不足都会使ICC出现异常，影响胃动力的正常。在许多消化道动力障碍性疾病中，该通路均是下调的，这也为研究胃动力下降治疗方法的研究提供了思路[22]。 氧化应激反应也对ICC功能有很大影响，比较常见的机制研究是关于血红素氧合酶1(Heme oxygenase-1，HO1)的研究。HO1是抗氧化应激过程中的一种酶类[23]，在胃排空和保持ICC活性上有重要作用。动物实验发现，HO1可增加胃组织nNOs表达，从而通过抗氧化应激作用保护ICC细胞[24]。

在胃平滑肌细胞和ICC中均能找到形态学改变，这种病变影响其正常功能。胃平滑肌细胞的病变还涉及离子通道及信号转导的变化；而如果ICC损伤、减少或者其保护因素下调，则会直接影响胃运动的正常起搏和神经传导，从而出现胃动力的下降和胃排空的延迟，引发胃轻瘫。

4 高血糖损害

高血糖对胃动力的影响比较复杂，因为血糖升高并不是导致胃轻瘫的直接作用因素，多是通过影响了其他细微结构或分子的功能而产生不良影响。同时，关于血糖水平与病情关联的研究也不是十分透彻，有研究认为血糖的波动使胃轻瘫病情加重[25]，也有研究认为持续高血糖才更容易出现胃动力障碍[14]。高血糖可以算作DGP的一个单独的发病因素[26]，首先高血糖能够引起代谢紊乱，通过增强山梨醇代谢、肌醇代谢紊乱、氧化应激等途径损坏细胞结构，这是导致胃肠神经、平滑肌、ICC等一系列形态学病理改变的首要原因。此外，高血糖可以引起胃的固相和液相排空延迟，且其对胃排空的抑制与血糖水平有关[27]。王青青等[28]研究发现胃排空延迟与餐后高血糖有关，高血糖可抑制消化间期移行复合运动，减慢胃排空并且使胃窦收缩压力下降，这也佐证了高血糖影响对胃动力的直接影响。总之，高血糖除了直接引起功能性胃排空延迟外，还可通过代谢紊乱等引起胃组织细胞的破坏，从而影响正常胃动力。

5 微血管病变

沈春瑾等[29]观察糖尿病胃轻瘫患者的胃组织存在微血管病变，微血管管壁迂曲而厚薄不均，存在连续性中断，认为微血管病变也是糖尿病胃轻瘫的发病机制之一。糖尿病的微血管病变主要是血管内皮细胞和平滑肌细胞增殖性病变，这种微血管病变在糖尿病并发症中多指向于糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病等并发症，事实上，微血管病变也可出现在胃组织，伴发血液流变学异常，造成胃组织缺血，影响平滑肌的正常舒缩功能，影响胃动力。

6 免疫相关异常

最近几年也有研究表明免疫相关异常和糖尿病胃轻瘫的发病密切相关。如陆英杰[30]发现50%DGP患者的胃窦全层组织有淋巴细胞浸润，并且类固醇激素治疗后炎症可恢复迅速，提示免疫相关性改变在胃动力障碍中起到一定作用。另有研究表明入组试验的糖尿病胃轻瘫患者中近一半人存在CD45的表达异常，同样证实了免疫调节异常确实某种程度上介导了糖尿病胃轻瘫的发病[31]。

7 雌激素与性别倾向

糖尿病胃轻瘫发病的性别倾向十分明显，因此研究者们也进行了很多关于雌激素和胃动力的相关研究。首先，胃排空时间的性别差异在正常人中就存在，在胃轻瘫患者中这种差异被明显放大，呈现发病人群的倾斜[32]。目前可以确定的是，雌激素有减缓胃动力，抑制胃排空的作用[33]。Stephen等[34]将雄性大鼠以STZ诱导后分组，分别测定各组大鼠的睾酮、雌激素等含量，结果发现幽门部位的雌激素受体(ERβ)上调，说明在病变的胃窦部受到了更多的雌激素的影响，从侧面证实了性激素与胃轻瘫发病确实存在联系。另有研究根据性别和胃排空率将实验大鼠分组，其中雄性非胃轻瘫大鼠采用注射雌激素作为胃轻瘫预防措施，结果证实雌激素可以通过影响NO的生物合成参与到胃轻瘫的发病过程中，但是目前NO影响胃轻瘫发病的具体机制以及NO生物合成途径仍有待进一步研究探索[35]。总而言之，雌激素参与了糖尿病胃轻瘫的发病机制，具体则有抗氧化应激、调节NO信号通路等方式，通过干预雌激素水平可以改善胃排空。

8 其他(高血脂症、幽门螺杆菌感染、小肠细菌过度生长、精神疾患等)

以上机制是研究较多或者比较公认的糖尿病胃轻瘫发病机制，除此之外，还有很多其他因素被发现和胃轻瘫的发病密切相关，如高血脂症、幽门螺杆菌感染、小肠细菌过度生长以及精神疾患等，而这些因素的详细机制仍有待阐明。幽门螺杆菌是导致胃黏膜慢性炎症的一种常见细菌，主要存在于人类的消化道，是消化道疾病的致病因子。有研究发现，根除H.pylori的治疗可以改善DGP症状[36]，而H.pylori感染会使得血清胃动素升高，生长抑素下降，并且幽门螺杆菌感染与糖尿病胃轻瘫也有一定关联。然而笔者认为，幽门螺杆菌感染本身就可以引起功能性消化不良，如果患者的胃动力下降原因是复合的，那么H.pylori根除治疗肯定能够改善一定症状，因此需要进一步的机制研究来证实糖尿病胃轻瘫和幽门螺杆菌的关系。有学者研究LDL和载脂蛋白E敲除的小鼠发现，高血脂症可以导致胃排空延迟[37]，从而认为高血脂症也是糖尿病胃轻瘫的发病影响因素。George等[38]对胃轻瘫患者进行乳果糖氢呼气试验，结果39%的患者存在小肠细菌过度生长(small intestinal bacterial overgrowth，SIBO)， SIBO与小肠功能紊乱相关，而小肠功能的紊乱也会导致胃轻瘫的发生，进而出现腹胀和早饱等症状。此外，还有调查显示，合并有精神障碍的患者胃轻瘫罹患率明显增加，胃轻瘫患者中心理障碍者不乏其数，而不良心理因素也会使得病情更加严重[39]，这或许说明了神经系统的一致性，也解释了近年来抗抑郁抗焦虑药物在胃轻瘫治疗中取得的疗效。

糖尿病胃轻瘫发病机制较为复杂，是神经病变、胃肠激素紊乱、平滑肌病变、ICC损伤、微血管损伤、免疫相关异常以及性激素影响等共同作用的结果，同时可能还与血脂异常、幽门螺杆菌感染、小肠细菌过度生长、精神疾患等因素相关。从研究的侧重可以看出，神经病变、ICC病变以及胃肠激素紊乱是目前研究较多也较为公认的发病机制。而关于胃平滑肌病变、微血管病变等其他机制则尚处于研究之中，具体机制及相互间的关联还不清楚。通过对这些机制研究进行梳理，可以发现各发病机制看似独立，实际是相互关联的，有些是直接原因，另一些则是间接因素。比如血糖的波动可以直接导致胃动力下降，而长时期高血糖则会引起胃肠神经、胃平滑肌细胞以及ICC的损伤，细胞的损伤引起激素水平的紊乱，炎症反应又会引起免疫相关异常等，从而将许多机制联系在一起，共同参与到糖尿病胃轻瘫的发病当中。因此进一步明确胃轻瘫的发病机制至关重要，是未来发展新技术或研制新药的理论基础。

糖尿病胃轻瘫患者的恶心、呕吐、早饱以及胃排空延迟等症状使得血糖控制更加困难，更易出现难以控制的高血糖和更加频繁的低血糖。2/3的糖尿病患者表示自从诊断胃轻瘫后，糖尿病病情越来越难以控制[40]。近年来对糖尿病胃轻瘫的关注度越来越高，该病的检查方式及治疗手段也在不断地更新当中。除了胃电图、胃闪烁扫描法检测胃排空外，国外现在还在研究胃磁图[41]等新型检测方式；治疗方面，虽然目前没有治疗糖尿病胃轻瘫的特效药，但有一些新型药物和技术发展值得关注，如干细胞移植、胃起搏、胃饥饿素激动剂、新一代5-HT4激动剂等，相信随着糖尿病胃轻瘫发病机制的深入研究和探索，未来一定会有切实有效的方法用于胃轻瘫的治疗。