柴胡疏肝散在抑郁症治疗中的研究进展*

赵 静 龙 彬 朱丽萍

抑郁症是以心境低落、兴趣下降或愉快感缺失、精力下降或易感疲劳为核心症状的精神科疾病。抑郁症不仅能影响个人的工作、学习和日常生活，而且会影响幸福感，导致生活质量和社会功能下降。世界心理健康调查组织显示，根据美国精神障碍诊断与统计手册第4版（DSM-IV）诊断标准的重症抑郁症在10个发达国家的平均终身患病率为14.6%，在8个发展中国家的终身患病率为11.1%［1］。目前，抑郁症治疗最主要的方法还是药物治疗，常用药物为西药抗抑郁剂，主要包括三环类、四环类、单胺氧化酶抑制剂、选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRI）、5-HT和 NE再摄取抑制剂（SNRI）等，在临床使用的总体有效率达到60%左右，大多数患者症状能得到改善，回归社会。然而，在临床治疗过程中，也发现有不少患者常常会抱怨有恶心、头痛、失眠、激动、体质量增加、嗜睡和性功能障碍等不良反应，也因此一部分患者会中断治疗从而导致病情迁延不愈甚至加重。除药物治疗外，心理治疗也是轻中度抑郁症治疗的一种方法，但是根据世界卫生组织的调查，在全世界大约一半国家的患者无法得到及时有效的心理治疗或面询，尤其是在那些发展中国家［2］。中药（Traditional Chinese Medicine，TCM）作为世界上最古老的医疗体系之一，能满足更高缓解率，更快起效，更持续的抗抑郁作用，更少的不良反应的需求，正在引起人们越来越多的关注［3，4］。柴胡疏肝散是中国传统的抗抑郁方剂，既往的基础和临床研究显示，柴胡疏肝散具有显著的抗抑郁作用。本文就柴胡疏肝散对抑郁症的疗效及其作用机制进行综述。

1 抑郁症中医证候类型及柴胡疏肝散简介

中医在全世界广泛用于抑郁症的补充治疗，按照中医理论，可以用八大参数：阴和阳、表和里、热和寒、实和虚来反映身体的状况。此外，气、血、津液分布、脏腑分属等理论也被提及。根据中医理论，抑郁症的发作往往是由于被强烈情绪“损害”。肝气首先受到影响，其次是五脏气机不条畅，特别是肝脏、脾脏和心脏，造成了气血失调。肝郁可以克制脾脏功能，也可导致心气受损。如果心脏的营养和安宁受损就会导致不稳定和郁闷的心情。当气郁日久迁延得不到改善就会郁积转化为火。2015年 Yeung WF等［5］的一项荟萃分析，纳入61个中草药治疗抑郁症的随机双盲研究，共有2 504个个体、27个草药。分析得出了常见的四种证候类型：肝气郁滞、肝郁脾虚、心脾两虚、肝脾郁兼气滞。其中，柴胡疏肝散主要用于肝郁和气滞。

柴胡疏肝散方剂是由陈皮（醋炒）、柴胡6 g、川芎6 g、香附6 g、枳壳（麸炒）6 g、芍药9 g、和甘草（炙）3 g组成。方中以柴胡功善疏肝解郁，用以为君。香附理气疏肝而止痛，川芎活血行气以止痛，二药相合，助柴胡以解肝经之郁滞，并增行气活血止痛之效，共为臣药。陈皮、枳壳理气行滞，芍药、甘草养血柔肝，缓急止痛，均为佐药。甘草调和诸药，为使药。诸药相合，共奏疏肝行气、活血止痛之功。

2 柴胡疏肝散与抑郁症治疗

早在2001年开始，国内就陆续出现了柴胡疏肝散治疗抑郁症的临床试验研究。临床研究均显示柴胡疏肝散治疗抑郁症有效且安全。其中包括柴胡疏肝散与其他抗抑郁剂的头对头随机对照临床试验。譬如，2013年王充［6］的研究比较柴胡疏肝散与口服马来酸曲美布丁片联合黛力新治疗功能性消化不良伴焦虑抑郁状态的疗效，结果显示柴胡疏肝散对抑郁状态疗效确切，能够改善患者的临床症状，提高生活质量。2016年张勇［7］比较柴胡疏肝散和常规西药治疗肝气郁结型抑郁症的疗效和安全性，结果显示中药治疗组治疗有效率高于对照组（97.67%vs81.40%），不良反应发生率低于对照组（6.98%vs 23.26%）。

有关抗抑郁剂联合柴胡疏肝散与单用抗抑郁剂之间的随机对照研究的方面，2010年杨满菊［8］比较柴胡疏肝散合并西药治疗和单纯西药治疗对改善帕金森病患者抑郁症状疗效和安全性，结果显示中西医结合治疗临床疗效明显优于单纯西医治疗，并且柴胡疏肝散能减少患者不良反应的发生。刘兰英等［9］的研究结果显示文拉法辛联合柴胡疏肝散治疗抑郁症，能加快文拉法辛的起效时间，且疗效显著，能降低文拉法辛的不良反应。

还有一些荟萃分析研究，2012年Wang Y等［10］的荟萃分析纳入以柴胡疏肝散单药或者与其他抗抑郁剂联合使用与抗抑郁剂治疗抑郁症的随机对照研究，且每项研究样本量必须大于60例，旨在评估柴胡疏肝散在抑郁症治疗中的有效性和安全性。共纳入10个随机对照试验835个对象。结果显示柴胡疏肝散治疗抑郁症有效且安全。2015年王凤姣等［11］进行了柴胡疏肝散联合氟西汀治疗中风后抑郁随机对照试验的荟萃分析，共纳入12个随机对照试验，900个对象，结果显示柴胡疏肝散联合氟西汀组治疗脑卒中后抑郁在临床疗效、神经功能缺损程度评分方面优于氟西汀组，胃肠道及自主神经系统不良反应方面，柴胡疏肝散联合氟西汀组发生率低于氟西汀组。

3 柴胡疏肝散抗抑郁作用机制研究

3.1 对脑内神经递质的影响 抑郁症治疗过程中，抗抑郁药物多是通过增加突触间的神经递质浓度来发挥作用的，单胺假说认为抑郁症的发生主要是中枢神经系统中的5-HT、NE释放减少，突触间含量下降所致，目前多种抗抑郁药都是基于单胺假说而研发。而柴胡疏肝散方剂可能通过对中枢神经系统单胺类神经递质水平产生影响而起到抗抑郁作用。2012年崔广智等［12］用利血平诱导小鼠抑郁模型，将动物分为模型组、对照组、氯米帕明组、芍药苷组灌胃给药7 d，发现芍药苷能明显升高小鼠脑组织中NE和5-HT含量。李越兰等［13］的研究显示柴胡-白芍水煎剂能提高慢性应激性大鼠模型海马区域的DA、NE、5-HT的再摄取功能，从而起到抗抑郁的作用。2016年Wang Y等［14］对小鼠抑郁模型的研究发现，应用柴胡和芍药预处理后能升高海马和皮质组织中5-HT和NE的浓度，与氟西汀相比，柴胡和芍药具有良好的抗抑郁作用。2015年Zhang K等［15］的小鼠动物研究显示，甘草通过调节血清素能和多巴胺能系统而发挥抗抑郁作用。柴胡疏肝散正是由柴胡为君药，芍药、甘草为佐药的复合方剂，这些单味草药的组合作用通过影响中枢单胺类神经递质水平，使得柴胡疏肝散发挥着显著的抗抑郁作用。

3.2 对脑内BDNF表达的影响 抗抑郁剂和心境稳定剂可影响神经营养因子（BDNF）信号传导通路。Zhang Y等［16］的研究发现不同类型的抗抑郁药物，包括文拉法辛、米氮平和氟西汀均能显著增加CUMS大鼠海马和前额叶皮质中的BDNF蛋白水平。这些结果提示脑中BDNF水平的增加可能是各种抗抑郁药发挥其治疗效果的关键机制。邓颖等［17］的研究显示，柴胡疏肝散和氟西汀一样能改善大鼠抑郁模型的行为学指标，能使海马、额叶皮质、杏仁核区BDNF及TrkB表达增强。Chen XQ等［18］的研究旨在发现柴胡皂苷A（柴胡疏肝散的主要成分之一）对围绝经期慢性不可预见性轻度应激（Chronic Unpredictable Mild Stress，CUMS）大鼠的抗抑郁作用机制。结果显示柴胡皂苷A通过促进海马中的BDNF-TrkB信号传导产生了抗抑郁作用。由此可见，柴胡疏肝散和文拉法辛、氟西汀等一样能增加大脑BDNF的表达水平，从而产生抗抑郁作用。

3.3 对海马神经细胞再生的影响 目前的研究显示几乎所有现行的抗抑郁剂都是通过促进成年脑神经元再生而起抗抑郁作用［19］。樊蔚虹等［20］的研究显示柴胡疏肝散能使得卒中后抑郁（PSD）大鼠模型海马的Bcl-xs蛋白表达下降，能使得Bcl-xl蛋白表达升高，柴胡疏肝散对PSD模型大鼠海马Bcl-xs，Bcl-xl基因表达的调节作用可能是其干预海马神经细胞凋亡的机制之一。在CUMS大鼠模型造模成功后，研究发现大鼠海马区的细胞外调节蛋白激酶5（Extracellular Regulated Protein Kinases 5，ERK5）活性被明显抑制，而 Qiu J等［21］的研究结果显示柴胡疏肝散能改善大鼠的抑郁样行为，与氟西汀一样提高ERK5活性，包括提高ERK5、磷酸化ERK5、ERK5的mRNA的表达，提示柴胡疏肝散的抗抑郁机制可能是通过逆转应激诱导的ERK5活性损害而介导的，而ERK通路参与细胞增殖与分化、细胞形态维持、细胞骨架的构建、细胞凋亡等多种生物学反应。同样，C-Jun氨基末端激酶（JNK／SAPK）信号转导在神经细胞凋亡中起关键作用，据报道与抑郁症密切相关。研究发现柴胡疏肝散灌胃14 d，可明显改善旷场试验的活性和体质量。另外，柴胡疏肝散还可抑制CMUS大鼠海马组织JNK的表达减少凋亡［22］。由上可见，柴胡疏肝散可以通过对海马区神经元凋亡的抑制及再生的修复而起到显著的抗抑郁作用。

3.4 对神经内分泌功能的影响 近年来大量的研究资料均证实某些内分泌改变与抑郁症的发生有关。抑郁症患者可能存在下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴功能障碍，对HPA轴功能进行调节可能成为抗抑郁剂的又一作用靶点。研究证实，柴胡疏肝散可以降低CMUS大鼠抑郁模型血浆肾上腺皮质激素的水平，通过调节慢性应激引起的HPA轴功能亢进起到抗抑郁作用［18，23］。李云辉等［23］的研究将 40只 SD大鼠随机分为正常对照组、未处理组、氟西汀组、柴胡疏肝散组。除正常对照组外，均暴露于不可预见的轻度压力持续4周诱发抑郁症。可见抑郁症大鼠模型血浆CRH和ACTH水平升高。而柴胡疏肝散能调节慢性应激引起的大鼠HPA活动过度，具有抗抑郁作用。

临床发现女性在产后、围绝经期抑郁症的发病率增高，有学者提出抑郁症患者可能存在下丘脑-垂体-性腺轴（HPG）轴功能障碍。有一项动物研究［24］显示，内源性雌激素对男性和女性都有抗抑郁作用。缺乏内源性雌激素会减少度洛西汀的抗抑郁作用。内源性雌激素水平主要改变女性5-HT系统，而度洛西汀给药后，内源性雌激素水平对DA和5-HT代谢均有调节作用。提示雌激素可能在抑郁症的发生和抗抑郁药物的疗效中起着重要的作用。Chen S等［25］的研究发现，雌激素受体（ER）α／ERβ比值的升高可能在柴胡疏肝散的药理作用机制中起作用。此外，这个比率可以作为评估动物模型情绪状态的潜在指标，可以被认为是未来围绝经期焦虑和抑郁的治疗靶点。

3.5 对免疫炎症的影响 在心境障碍中，免疫系统和细胞因子可能起了一个调节作用。血浆中细胞因子水平的增高可能与抑郁症和抑郁行为有关［26］。相反地，接受各种细胞因子治疗的患者会有很多的抑郁症状，包括抑郁、兴趣下降和胃纳下降等［27］。有研究显示，柴胡疏肝散的主要成分能抑制白细胞介素-6（IL-6）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）起到抗抑郁作用［18］。另有研究报道，柴胡疏肝散能抑制脂质过氧化，减轻氧化损伤，调节抗氧化能力，接受治疗的小鼠具有较高的超氧化物歧化酶（SOD）和肝脏中的过氧化氢酶活性，柴胡疏肝散的抗氧化活性有助于其抗抑郁作用［28］。

3.6 其他 有研究［29］发现抑郁症患者多个地区的局部脑血流（rCBF）下降。服用柴胡疏肝散患者和氟西汀患者组的双侧额叶和左颞叶的rCBF均低于健康对照组，用柴胡疏肝散治疗8周后复查SPECT显示rCBF与临床症状的改善之间存在一致性，提示柴胡疏肝散可能通过改善局部脑血流起到抗抑郁作用。柴胡疏肝散方剂中具有理气作用的单药是枳壳，谢英［30］根据中药的促动力抗抑郁假说，将枳壳的有效成分水合陈皮内酯作为研究对象，旨在探讨水合陈皮内酯是否发挥了类似于柴胡疏肝散的抗抑郁作用，结果显示水合陈皮内酯是柴胡疏肝散药理疗效的关键成分之一，促动力药中的水合陈皮内酯发挥了类似柴胡疏肝散的抗抑郁作用，水合陈皮内酯促胃肠动力抗抑郁的共同靶点是去甲肾上腺素受体α2。此外，还有研究［31］筛选慢性应激抑郁模型大鼠海马内特异性表达的microRNAs，观察中药柴胡疏肝散对海马内microRNAs表达的影响。结果发现miR-125a和miR-182在干预后恢复正常，提示这两个microRNAs可能是中药柴胡疏肝散抗抑郁的作用靶点，应进一步分析其靶基因以及作用机制。

西药抗抑郁剂主要通过一个靶点或几个靶点来起到抗抑郁作用，柴胡疏肝散利用中医理论对抑郁症的治疗可能是通过多方位、多靶点、整体调节来起作用的。

4 总结和展望

有关柴胡疏肝散的抗抑郁疗效的临床试验有许多，然而其询证级别并不高，好的随机双盲研究近十余年来并不多见。今后需要更严谨设计的临床试验以进一步为完善柴胡疏肝散的疗效和安全性提供理论和实践依据。同时，有关抗抑郁机制的研究一直局限在基础研究方面（主要在动物模型上），然而动物模型可能并不能完全复制人类的生理心理变化，因此今后可以进一步在临床研究中结合以往基础研究有阳性发现的生物标志物进行随访检测，从而为寻找柴胡疏肝散的作用靶点进行理论和实践探索，为今后推广柴胡疏肝散的应用以及预测其疗效做出贡献。