1例成人感染相关性噬血细胞综合征案例报道

税国顺，黄 莺，何代莉

(重庆永荣矿业有限公司总医院检验科，重庆 402460)

噬血细胞综合征(HPS)又称噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(HLH)，是一组全身高炎性反应引起多器官损伤的临床综合征。感染相关性噬血细胞综合征(IAHS)是由感染因素引发的HPS。IAHS在临床中较其他类型HPS更为常见，其中以EB病毒感染引起最为多见。现对1例由金黄色葡萄球菌感染引起的HPS报道如下。

1 临床资料

患者，男，50岁，提重物时拉伤左肩部，出现左肩关节疼痛，尤以肩关节外展及后旋时为重。在个体诊所予拔火罐、针灸等治疗。患者感觉左肩关节疼痛加重，左肩关节活动明显受限，诉尿频、尿痛、尿急不适，伴发热。为求进一步治疗，2016年3月21日来本院就诊。既往有乙型肝炎病史10+年，口服药物治疗后(具体不详)，自诉已治愈。有2型糖尿病病史8+年，口服二甲双胍、格列美脲控制血糖，血糖未正规监测，未控制饮食，平时间断测血糖均在10 mmol/L以上。查体：体温37.5 ℃，脉搏每分钟110次,呼吸每分钟23次,血压119/82 mm Hg。神清，精神差，心肺查体无特殊，全身皮肤黏膜无黄染、淤点、淤斑，全身浅表淋巴结未扪及肿大，肝脾肋下未触及，肝肾区无叩痛。脊柱呈生理性弯曲，无后突侧凸畸形，无压痛、叩击痛，肩背部皮肤见散在搓擦伤及抓伤瘢痕，已结痂。左肩关节对应关系好，三角肌投影区皮肤感觉减退，肩关节周围轻微肿胀，触压痛明显，左肩关节外展、旋前、旋后不能。左桡动脉能扪及搏动，肢端循环、感觉正常，五趾能活动。四肢凹陷性水肿。

辅助检查：(1)X线片检查，左肩关节X线片未见明显异常；胸部X线片提示双肺多发炎性病灶；胸椎正侧位片提示胸椎骨质增生。(2)超声检查，腹部彩超提示肝大，肝回声增粗不均，门静脉正常高限，脾大，腹腔积液。(3)实验室检查，血常规检查显示白细胞计数为18.73×109/L,中性粒细胞百分比为91.80%，红细胞计数为3.74×1012/L,血红蛋白为113 g/L，血小板计数为10×109/L,人工镜检中性粒细胞可见中毒颗粒；肝肾功能检查，丙氨酸氨基转移酶为52 U/L,天门冬氨酸氨基转移酶为51 U/L,谷氨酰转肽酶为48 U/L,碱性磷酸为303 U/L,胆汁酸为10.4 μmol/L,总蛋白为56.7 g/L,清蛋白为22.1 g/L,球蛋白为34.6 g/L,清蛋白/球蛋白为0.6,前清蛋白为72.2 mg/L,总胆红素为35.2 μmol/L,直接胆红素为DBIL 21.4 μmol/L,胆碱酯酶为 1 626 U/L,尿素氮为11.74 mmol/L,血肌酐为96.3 μmol/L,尿酸为299 μmol/L,胱抑素C为1.17 mg/L(参考范围0～1.16 mg/L),β2-微球蛋白为3.97 mg/L(参考范围0.80～1.80 mg/L)； 生化全项检查，血糖为30.83 mmol/L,钾为2.96 mmol/L,钠为149.8 mmol/L,氯为113.1 mmol/L,CO2为29.9 mmol/L,阴离子间隙为6.8 mmol/L,钙为1.74 mmol/L,磷为0.57 mmol/L,镁为0.94 mmol/L,铁为2.8 μmol/L,乳酸为5.07 mmol/L；(4)心肌酶谱检查，肌酸激酶-同工酶为29 U/L,肌酸激酶为65 U/L,乳酸脱氢酶为448 U/L(参考范围135～225 U/L),α-羟丁酸脱氢酶为344 U/L(参考范围72～182 U/L)缺血修饰蛋白为88.4 U/mL(参考范围0～78.1 U/mL)；(5)C反应蛋白为175.72 mg/L,降钙素原为2.5 ng/mL(参考范围0.25～0.50 ng/mL),铁蛋白为1 689.58 ng/mL(参考范围男21.81～274.66 ng/mL，女4.63～204.00 ng/mL)，红细胞沉降系数为50 mm/h；(6)乙型肝炎病毒相关检查，HBSAg(+)、HBeAb(+)、HBcAb(+)，乙肝病毒DNA定量474 copy/mL,肝纤5项检查结果显示透明质酸771.15 ng/mL(参考范围0～120.00 ng/mL)、层粘连蛋白为120.72 ng/mL(参考范围0～130.00 ng/mL)、Ⅳ型胶原(Ⅳ-C)为330.55 ng/mL(参考范围0～95.00 ng/mL)、Ⅲ型前胶原N端肽为34.25 ng/mL(参考范围0～15.00 ng/mL)、甘胆酸为2.86 ng/mL(参考范围0～2.70 ng/mL)；(7)凝血4项检查显示凝血酶原时间为19.90 s、国际标准化比值为2.00、活化部分凝血活酶时间(APTT)为45.8 s、纤维蛋白原(FIB)为1.13 g/L、凝血酶时间(TT)为24.20 s；(8)血培养双瓶报阳(3月23日，涂片染色显示为革兰阳性球菌，后鉴定为金黄色葡萄球菌)；(9)骨髓检查(3月23日)发现较多吞噬完整有核红细胞、中性粒细胞、淋巴细胞、血小板、细胞碎片等噬血细胞。根据病史、查体及实验室检查诊断为IAHS。

随后监测：持续白细胞增高[14.26～19.26)×109/L]，血红蛋白进行性下降(57～102 g/L)，血小板持续降低[(6～9)×109/L]，持续低蛋白血症，尿素氮升高，肌酐变为异常(血肌酐为169.3 μmol/L)，尿酸为604 μmol/L,PT升高、APTT升高,FIB下降至0.77 g/L。

2 治疗方法

先期予以抗感染、控制血糖、保肝、纠正低蛋白血症、止痛等对症治疗，观察病情变化后(2016年3月23日),加用万古霉素+哌拉西林舒巴坦钠抗感染及给予激素、免疫球蛋白治疗，输注血小板纠正低血小板血症，补充凝血因子，防止出血，输红细胞悬液纠正贫血，密切监测生命体征。患者全身感染症状重，血糖控制差，随时可能出现自发性出血(脑出血、内脏出血等)，可能出现多器官衰竭，危及生命，建议患者转上级医院继续治疗，但患者拒绝转院，如因此延误治疗、死亡，后果自负，签字为证。2016年3月23日患者有自发性出血倾向，痰中带血丝，双下肢淤点、淤斑，多器官功能受损。并再次告知患者可能出现出血性休克、感染性休克、糖尿病高渗性昏迷、酮症酸中毒、多器官衰竭而危及生命。后因患者经济原因，拒绝补充凝血因子、红细胞悬液、血小板、蛋白质等处理，已在特殊谈话记录签字为证。2016年4月2日患者家属放弃治疗，签字出院。

3 讨 论

HPS是一组大量细胞因子释放、活化的淋巴细胞和组织细胞异常增殖引起全身过度炎性反应、多系统受损，并进行性加重伴免疫功能紊乱的临床综合征[1]，分为原发性HPS和继发性HPS[2]。原发性HPS主要与遗传性基因突变相关，新生儿、儿童多发，预后不良。继发性HPS多发生于成年人，多因感染、肿瘤、自身免疫病等所诱发，临床症状、诊断、治疗及预后均与原发病密切相关。遗传学的变异、基因突变也与某些继发性HPS相关[3]。

感染性疾病是IAHS的重要诱因。常见病因有病毒(EB病毒频率最高)、细菌、寄生虫和真菌等感染。IAHS的发病机制可能与家族性噬血细胞综合征(FHL)相关基因的单核苷酸多态性(SNPs)及亚基因突变有关。目前认为HLH发病机制是由于NK细胞和CTL介导的穿孔素依赖性细胞毒作用缺陷所导致的多系统炎性反应，高细胞因子血症是HLH最主要的病理特征：T淋巴细胞和巨噬细胞的过度增殖和活化、细胞因子风暴的形成[4]。由于机体反应性免疫系统激活，细胞因子过度表达，作用于视前区下丘脑前部(POAH)，出现持续性发热。过度的免疫反应导致组织损伤，激活的巨噬细胞系统产生纤溶酶原激活剂增多，出现纤溶亢进。高细胞因子血症刺激肝脏产生铁蛋白增多[5]。

按照HLH2004的8条诊断标准[6]，铁蛋白、乳酸脱氢酶及高密度脂蛋白的增高均是比较敏感的检验指标，有利于疾病的早期诊断。肝脾肿大、低纤维蛋白原血症、低蛋白血症也较常见。IAHS常常与脓毒症难以区分，作为急性时相反应蛋白，FIB在脓毒症时升高，FIB的检测有利于二者的区分。更高的铁蛋白对IAHS往往有提示作用，诊断IAHS的敏感度非常高，应作为筛查指标。有研究发现，成年患者可能具有相对独立的临床表现，如发病时血小板往往更低，血钠也较未成年患者更低[7]，本病例与之较为一致。

依据2009年美国血液病学年会(ASH)制订的HLH诊断标准[8]，(1)分子生物学诊断符合HLH或者X连锁淋巴组织增生综合征(XLP)；以下4条中至少符合3条：发热、脾大、血细胞减少(外周血三系中至少有两系以上减少)、肝炎表现；(2)以下指标4条中至少符合1条：骨髓、脾脏或淋巴结中发现噬血现象，铁蛋白升高≥500 ng/mL，可溶性白细胞介素(IL)-2受体水平升高≥2 400 U/mL，NK细胞活性降低或缺失；(3)其他可支持HLH诊断的指标：高三酰甘油血症，低纤维蛋白原血症，低钠血症，在骨髓或脾脏或淋巴结内见噬血细胞现象，排除恶性肿瘤的依据。本病例的特征是脓毒血症样的异质性紊乱(血培养双瓶报阳，后鉴定为金黄色葡萄球菌)，急性起病，有肺部感染、肝功能损伤(前清蛋白明显降低)、高热、肝脾肿大、外周血血红蛋白进行性降低、血小板减少、骨髓象多量的噬血细胞、高铁蛋白血症、低纤维蛋白原血症、凝血机制紊乱，最终导致多脏器衰竭，无恶性肿瘤及免疫性疾病依据，故考虑IAHS。有报道指出，细胞因子谱的测定有望成为HLH诊断和鉴别诊断较为理想的生物学指标[9]。

HPS的治疗首要目的是抑制高炎性反应和控制细胞增殖，常用免疫抑制剂、免疫调节剂或细胞毒性药物。成人和儿童患者的具体治疗方案存在差异，同时还取决于原发疾病、触发因素和HPS严重程度等[10]。2004年HLH的诊疗指南[6]将地塞米松、环孢素和依托泊苷作为HLH标准化疗药物，主要应用于HPS严重者，并将环孢素A的使用时间提前至前8周。当临床高度怀疑HLH时，早期应积极治疗，否则会出现不可逆性器官损伤。抗CD20单克隆抗体和抗IL-2α受体也用于风湿性疾病或巨噬细胞相关性HPS的治疗中[11]，而造血干细胞移植是治愈原发性HLH的唯一方法。遗憾的是本病例有严重的糖尿病、肝硬化失代偿等基础疾病，家庭经济条件无力满足费用较高的支持治疗，患者家属放弃后续治疗。

综上所述，HPS是一种严重威胁生命的免疫功能紊乱性疾病，熟悉其临床症状和诊断标准，增强对该病的认识，早期诊断、早期综合治疗尤为关键。