主动脉夹层引起癫痫的研究进展

陈莎，侯娟妮，冯健，邓智琴，沈阳，何红叶，杨雨雪，金冉阳，裴海峰

近年来，由于高血压的发病率逐渐升高，主动脉夹层(aortic dissection，AD)患者也逐年增多。AD属于心血管疾病中的危重急症，具有潜在破裂的危险性[1-4]。AD的临床症状不典型，发病急，进展快，病死率高，极易漏诊、误诊、误治[5-6]。由于AD可累及心脏升主动脉和主动脉弓，故能产生一系列的神经系统症状，癫痫是其中一种容易被忽视的神经系统症状。当癫痫作为AD的症状尤其是首发症状时，可能掩盖对AD的诊断，延误其治疗，故全面认识AD引起的癫痫具有重要临床意义。本文主要对AD引起癫痫的相关概念、流行病学、分类、机制、临床表现、诊断、治疗进行总结阐述。

1 AD引起癫痫的相关概念

AD是主动脉内膜发生急性损伤，高速血流由撕裂口进入主动脉内膜与中膜之间，形成一个假腔，随着血液的不断流入，假腔会沿着主动脉纵轴快速延伸，严重者可进展到腹主动脉及髂总动脉。随着血液的灌入，假腔内压力逐渐增加，最终会导致主动脉壁破裂[7-8]。AD患者常表现为胸痛或背痛，疼痛多尖锐，呈刀割样或撕裂样，约10%的患者没有疼痛，有约1/4的急性Stanford A型夹层患者表现为低血压或休克，而在Stanford B型夹层患者中高血压更为常见。当AD累及颈总动脉时，将导致血压降低或血管狭窄，进而导致大脑缺血缺氧，引发口吐白沫、牙关紧闭、全身肌肉抽搐、呼吸急促、血压升高、高热大汗等常见的癫痫症状[9]。这些症状可以出现在AD的心血管系统症状之前或者伴随AD心血管系统症状的出现而出现[10-11]。

2 AD的流行病学调查

基于人群的研究显示，每年每10万人中大约发生3例急性AD[1]，其中男性多于女性[12]。Clouse等[13]研究显示美国Olmsted县AD发病率为3.5/10万人年；Meszaros等[14]研究发现AD的发病率约为2.9/10万人年。AD的平均发病年龄为63岁，其中近段AD发病的高峰年龄为50～55岁，而远段AD为60～70岁。此外，我国AD的发病率远高于欧美国家，且发病年龄较低[15]。AD的发病率随生理和昼夜的变化而变化。据报道，在冬季AD的发病高峰时间为早晨，而其他急性心血管疾病中也有类似报道，考虑可能与血压的昼夜变化有关[1]。Meszaros等[14]的流行病学调查显示AD的及时诊断和治疗尤其重要。

3 AD的分类

AD分类方法较多。根据症状出现时间的长短可将AD分为急性AD和慢性AD，病程＜2周者为急性，＞2周者为慢性[16]。主动脉夹层分类方法较多，根据内膜破口位置及夹层累及的范围，分为Stanford分型和DeBakey分型。DeBakey又分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型，DeBakeyⅠ型为升主动脉及降主动脉均受累，Ⅱ型仅升主动脉受累，Ⅲ型仅降主动脉受累。Stanford 又分为A型和B型，不论破口位置，只要累及升主动脉即为Stanford A型，而Stanford B型仅累及左锁骨下动脉起始部远端的降主动脉。此外，按内膜撕裂形式可将AD分为5型。1型：经典AD，包含真腔和假腔；2型：血管壁内水肿(intramural hematoma，IMH)；3型：主动脉壁膨胀导致的微小AD；4型：穿透性动脉粥样硬化性溃疡(penetrating atherosclerotic ulcer，PAU)；5型：医源性或创伤性AD[15]。

4 AD的发病机制

4.1 高血压 高血压被认为是AD的重要危险因素[17]。70%～90%的AD患者中存在高血压，远端AD患者中高血压则更为常见。血压持续增高时，由于剪切力对主动脉壁施加了一个长轴应力，增加了主动脉壁分层的倾向。同时，由于滋养血管的血流减少，导致主动脉中膜的外部缺血，硬度增加，产生一个层内剪切力，对夹层的发生也有重要作用[16]。此外，高血压影响了主动脉壁的构成，导致细胞外基质降解加速、弹性组织溶解以及胶原透明样变，最终可引起内膜破裂[18]。除高血压外，遗传因素(Marfan综合征、Ehler-Danlos综合征、Loeys-Dietz综合征、主动脉瓣二叶畸形)、炎症[炎症细胞和炎症因子、基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMP)、骨桥蛋白、单细胞趋化蛋白]、血管紧张素Ⅱ、外伤、缺氧和氧化应激、睡眠呼吸暂停低通气综合征也是引起AD的重要因素[3]。

4.2 主动脉粥样硬化性溃疡破裂 AD大部分是因为主动脉粥样硬化性溃疡破裂，血液流入破口内，或者是滋养动脉中膜的血管破裂形成壁内血肿。目前普遍认为，AD在已经发生内膜撕裂或中层血肿后，血管内血液流动作用于血管壁的力使剥离的血肿继续蔓延，其影响因素包括血液的黏度、血压、速度(剪切力)、涡流、脉搏波的陡峭度、周围动脉的阻力和后负荷度[16]。AD形成的分子机制较为复杂，至今尚未完全阐明，但有研究显示MMP在AD的发生中发挥着重要作用。MMP主要由平滑肌细胞合成，与正常主动脉相比，AD患者主动脉中层平滑肌细胞的密度没有变化，也没有平滑肌细胞凋亡的表现，但是超微结构研究发现，中层平滑肌细胞的骨桥蛋白表达增强，表明平滑肌细胞的功能由收缩功能转向合成功能。免疫组织化学研究表明，在AD入口处的内膜、中膜和邻近的主动脉壁等部位，平滑肌细胞胞质中MMP-1表达增强，内膜平滑肌细胞胞质中MMP-22和MMP-29表达也较远隔部位增强，夹层入口和邻近主动脉壁平滑肌细胞胞质中基质金属蛋白酶组织抑制剂-1(tissue inhibitor of metalloproteinase-1，TIMP-1)和TIMP-2表达也较远隔部位和正常主动脉增强，提示AD的发生与主动脉某段平滑肌细胞MMP活性改变导致的主动脉壁脆弱有关，这一变化也可能与血流动力学因素密切相关[19]。

4.3 AD引起癫痫的主要机制 AD引起癫痫的机制主要有以下几个方面：①Stanford A型AD主要累及升主动脉，导致血管狭窄以及低血压，因此脑部血流灌注减少；②AD形成的栓子可能在脑部形成局部栓塞，造成局部或大面积的大脑缺血缺氧；③大脑缺血缺氧导致氨基酸类[谷氨酸、γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)、甘氨酸、天冬氨酸、牛磺酸]、单胺类递质(多巴胺、去甲肾上腺素、5-羟色胺)及乙酰胆碱等递质传递异常，使神经冲动的传递发生了变化[20]。大量研究表明，GABA是中枢神经系统内最重要的抑制性神经递质，有3种不同的GABA受体，即GABAA受体、GABAB受体和GABAC受体。GABAA受体是脑内最为普遍的抑制性神经递质受体，与癫痫的关系最为密切。既往研究显示，在中枢神经系统发育的早期，GABA作用于突触后神经元的GABAA受体，使细胞内Ca2+浓度增加，最终使突触后神经元去极化，从而增加了神经元的兴奋性[21]。由此可见，AD诱发癫痫可能是通过影响神经递质传递，进而导致神经元异常同步放电，扰乱了神经传递的正常模式，使脑电图上出现放电紊乱(脑电图发作)，而癫痫产生的不同征象取决于癫痫发作的起源部位(癫痫病灶或区域)及连接部位。基于两个神经元之间通信模型的研究显示，癫痫发作往往起源于癫痫灶内兴奋增强或抑制减弱，其产生、传播或终止发作可由不同的神经网络参与[22]。

5 AD的临床症状

约96%的AD患者临床表现为突发、急起、剧烈、呈撕裂样或刀割样的疼痛，且疼痛很少放射至颈、肩或手臂等部位。不同类型的AD破裂后疼痛的部位不同，Stanford A型最常见的是前胸痛，Stanford B型最常见背痛和腹痛[12]。同时，AD伴随着双上肢或者单侧上下肢的血压和脉搏差异[23]。此外，AD可见咯血、呼吸困难等肺部症状；部分患者可发生胰腺炎或急性肾功能异常；小于5%的AD患者可发生肠系膜动脉缺血，临床可表现为不典型腹痛，但有40%的患者无腹痛。AD患者神经系统的并发症发生率为15%～40%[15]，而癫痫占神经系统症状的3%[24]。以癫痫为首发症状的AD常被忽视而导致诊断延迟或误诊，引起严重的后果。当AD患者发生癫痫时，会出现一系列交感神经过度活跃的症状，如口吐白沫、牙关紧闭、阵发性高热、出汗、呼吸急促、心率增快、肌张力升高、尿失禁、意识水平改变等[11]。此外，部分患者还可能出现Babinski征阳性[25]。由于大剂量β受体阻滞剂的使用，可能不会出现心动过速[11]。随着时间的推移，患者逐渐出现心动过缓，严重的低血压，氧饱和度下降，肌张力下降，深反射消失，瞳孔散大及对光反射消失等[10]。部分患者可发生存在于整个病程的偏瘫并伴随上肢无意识弯曲和肩部疼痛[10,23]。AD患者的癫痫症状很容易被一些小的刺激诱导，如气管插管和更换伤口敷料等[11]。因此，虽然避免这些刺激因素较为困难，但需要时刻保持警惕[18]。

6 AD引起癫痫的诊断

AD引起的癫痫的诊断与其他癫痫人群的诊断原则并无不同，但患者可能因有意识障碍、认知缺损或失语等原因，无法描述及记忆起发作事件，易导致误诊、漏诊。另一方面AD患者可能存在多种合并症，如心血管疾病、糖尿病、高脂血症等，故在诊断过程中应注意与短暂性脑缺血发作、晕厥、低血糖及其他药物或代谢障碍等原因所致的症状性癫痫发作相鉴别。

6.1 脑电图检查 脑电图检查可评估患者脑部的放电情况。局灶性慢波、弥漫性慢波及脑电图正常者，癫痫发作的危险性相对较低。相反，脑电图中有一侧或两侧各自独立的周期性癫痫样放电者，癫痫发作的可能性较高。如脑电图中有局限性棘波，癫痫发作的危险性极高。虽然脑电图具有十分重要的作用，但也有患者在癫痫发作时脑电图显示为正常[11]。因此，AD患者行脑电图检查并不能完全确诊是否有癫痫，但对预测癫痫的发生仍有重要作用。对于丧失意识的癫痫患者，可采用格拉斯哥评分评估疾病的严重程度[26]。此外，可行脑部CT和MRI检查，但是由于AD引起的癫痫主要是由于大脑缺血缺氧导致的，脑部CT及MRI检查结果往往无明显异常，因此，脑部CT和MRI的作用主要是与其他脑部器质性疾病引起的癫痫相鉴别[10]。

6.2 其他电生理及影像学检查 当怀疑AD时，进行心电图检查十分必要，因为AD引起胸痛的患者可产生ST段压低，需要与非ST段抬高型心肌梗死鉴别，否则将引起误治等严重后果[27]。经胸超声心动图(transthoracic echocardiography，TTE)、经食管超声心动图(transesophageal echocardiography，TEE)可动态、直观地观察主动脉剥脱内膜的运动，探测真假腔内血流速度的分层，并可能提供血流动力学方面的信息。X线胸片可作为AD的筛选技术，其主要征象是上纵隔或者主动脉弓降部扩张增宽，边缘模糊。胸部CT是目前最为常用的AD影像学诊断方法，但根据CT影像对确定AD的破裂口、分支血管情况以及是否有主动脉瓣关闭不全较为困难。MRI是一种非侵入性的影像学检查，其敏感性和特异性高于CT，可帮助准确判断AD的类型，并且能显示破口位置、主动脉反流、胸腔积液及主动脉瓣的情况，但不能用于已安装人工起搏器及其他金属植入物的患者。主动脉造影能清晰地显示主动脉、分支血管有无受累、假腔内血栓形成、主动脉瓣反流及冠状动脉有无病变[16]，是一种精确的检查方法。大多数疑似急性AD的患者均需进行各种检查，包括心电图、超声心动图、X线胸片、CT和MRI。但心电图和胸片的敏感性及特异性太低，无法确定或排除诊断[1]。TEE和MRI诊断的平均敏感性和特异性均超过95%，在高检出概率的情况下，MRI显示AD的情况略好于TEE[1]。长期以来，主动脉造影一直被认为是诊断AD的金标准，其特异性和敏感性分别为93%～95%和85%～98%[16]。此外，实验室检查对AD的诊断也具有一定作用。AD患者的生化检查显示D-二聚体和肌酐明显增高[28]，血气分析显示患者存在代谢性酸中毒[10]。

由于癫痫是脑部异常放电的结果，所以癫痫的诊断主要依靠典型的临床表现和异常的脑电图。当AD以癫痫为症状尤其是首发症状时，往往会被医生忽略而延误AD的诊断，因此，对癫痫患者存在AD的可能性时刻保持警惕非常重要。

7 治 疗

7.1 危急情况的抢救 由于AD引起的癫痫主要是大脑缺血缺氧导致的，无显著的器质性病变，因此主要采用对症治疗。当AD引起癫痫发作时，仅给予可乐定无明显效果，只有采用溴麦角环肽(多巴胺-2受体的选择性激动剂)合并吗啡才能控制这一症状。此外，有必要行气管插管(保持持续的通气状态)，同时给予丙泊酚、神经松弛剂、苯二氮卓类等药物[11]。当出现低血压时，给予氢-乙基淀粉和血管加压素有助于升高血压[10]。

7.2 危险因素的控制 对于AD的治疗，首先是控制升高的血压。生活方式与高血压有很大的关系，如饮酒、盐摄入过多、体力活动减少、超过正常水平的体重指数，以及恐惧、紧张、愤怒、忧郁等情绪均是高血压的重要危险因素。许多疾病与高血压也有密切的关系，如高尿酸血症、高脂血症与高血压的发生呈正相关，糖尿病和高血压呈现群集现象[29]。因此，控制或避免以上危险因素是使血压维持在正常水平的重要手段。当血压持续升高时，有必要进行早期、规律、终身的药物治疗。可单独或联合使用钙通道阻滞剂、肾素血管紧张素系统阻断剂、噻嗪类利尿剂、α或β受体阻滞剂等降低血压[30]。

7.3 主动脉夹层的治疗 对于AD，外科手术是最重要的治疗方法。Stanford A型AD外科治疗的主要目的是预防可能导致心包填塞和死亡的心包积液。同时，AD导致的主动脉反流和冠状动脉阻塞的突然发作需要紧急的外科手术，手术的主要方法是切除升主动脉有内膜撕裂的部分，并用复合材料替代。当主动脉瓣仍保持完好时，可采用介入操作。当撕裂累及主动脉弓或降主动脉时，由于不可能切除整个受累的动脉内膜，因此需要部分或完全的动脉弓代替。Stanford B型AD外科治疗的主要目的是减少AD引起的顽固性疼痛、快速扩展的膜内血肿或主动脉周或纵膈血肿等危及生命的并发症。其他并发症如主动脉重要分支严重缺血等可采用支架介入治疗或导管引导的闭塞性薄板开窗术，以改善大动脉远端真腔血流，若该方法不能减轻症状，则仍然需要外科手术治疗。但有研究显示对于没有并发症的AD患者，外科手术治疗并未显示出比介入治疗更有优势。对于一些病情复杂的AD，介入治疗正在逐渐地代替外科手术治疗[31]。

8 展 望

AD引起的癫痫虽然少见，但是早期且准确地通过癫痫症状诊断出AD可以显著提高患者的生存率。在无器质性脑部疾病的癫痫患者中，进行X线胸片或者TTE或TEE检查对于AD的检出具有重要价值。AD破裂时的病死率极高，除了早期诊断并行手术治疗外，早期预防AD的发生更为重要。保持良好的生活习惯，勤锻炼，保持健康的体重等可以有效地避免AD的发生，而对于可能引起AD的遗传因素(如Marfan综合征等)，应该定期地行X线胸片等检查，以尽早检出主动脉的异常情况并进行处理。目前报道的AD诱发癫痫的病例数不多，但大多数患者因漏诊而死亡，临床医生应引起重视。

总之，由于AD引起的癫痫可增加AD患者的死亡风险，但目前并未引起医生和患者足够的重视，因此在患者发生癫痫时应考虑AD的可能性，以尽早诊出AD并予以规范化和个体化的治疗。