子宫肌瘤药物治疗的现状及进展

刘丹秋，汪期明

子宫肌瘤，又称为子宫平滑肌瘤，是女性最常见的良性肿瘤。有研究报道子宫肌瘤在育龄期女性中的发病率为 25%，而尸体解剖统计中发病率可达50%以上；但由于子宫肌瘤的患者多数无自觉症状仅偶然在体检时发现，发病率其实难以估计。随着女性对生殖健康观念的增强的和超声筛查技术的普及和成熟，此数据呈逐年上升的趋势。子宫肌瘤治疗方式包括保守性手术治疗、根治性手术治疗、药物治疗、介入治疗及联合治疗等。治疗方式的选择需根据患者的年龄、有无生育要求、肌瘤生长的速度、有无症状等方面进行全面评估后来确定个体化的治疗与管理。手术虽然是根治子宫肌瘤的唯一方法，但由于子宫肌瘤恶变率仅为1/300，临床上也有大量带瘤生存的客观事实，对于无变性、无肌瘤合并相关临床症状以及拒绝手术的患者，药物治疗也得到了更多的肯定，为患者提供了更多的选择余地。

1 药物治疗的概述

药物治疗子宫肌瘤已经有数十年的历史，其有痛苦小、无创伤、简便经济及依从性好等优势。根据2017年版《子宫肌瘤诊治专家共识》药物治疗的适应证为：（1）子宫肌瘤导致月经过多、贫血和压迫症状，不愿接受手术者；（2）子宫肌瘤剔除术或子宫切除术前处理纠正贫血、缩小子宫肌瘤和子宫体积，为手术治疗做准备；（3）子宫肌瘤患者孕前可使用药物缩小子宫体积和肌瘤体积，为妊娠做准备；（4）多发子宫肌瘤剔除术后，预防肌瘤近期复发；（5）有手术禁忌证者。值得注意的是，不管是改善症状还是缩小肌瘤，明确患者的需求，熟悉药物的不良反应，采用规范化、个性化的用药，提高患者的生活质量才是治疗子宫肌瘤的关键。但当肌瘤在短期内增大、变性，不能排除恶变时，需进行综合考虑重新采取更为适合的治疗方法。

2 药物治疗的种类

2.1 选择性孕激素受体调节剂（SPRMs） 既往子宫肌瘤的药物治疗中，更多是围绕“雌激素依赖学说”，降低体内雌激素，让机体达到“假绝经状态”，从而控制并缩小肌瘤的体积。而早在2013年 Bulun就指出，孕激素在肌瘤生长中起主要作用，雌激素能促使体内产生更多的孕激素受体，孕激素作用于孕激素受体可促使肌瘤细胞增生并抑制其凋亡，增加细胞外基质的形成，进而促使肌瘤的生长。越来越多的研究证实了子宫肌瘤细胞中孕激素受体的含量高于正常子宫肌肉组织。给予PR拮抗剂后能够显著地抑制肌瘤的生长，且能够改善患者的临床表现，这也证实雌孕激素对于细胞的增殖活性上有着双重的上调作用。

SPRMs在组织中具有特异性，其在不同的组织可能会起到不同的作用，可以是激动剂、拮抗剂、也可以是混合型制剂。SPRMs具有抑制孕激素的作用，可以有效缩小肌瘤的体积和缓解症状。现阶段临床上使用的SPRMs有4类代表药物：米非司酮、阿索立尼、醋酸乌利司他和醋酸特拉司酮。

米非司酮作为备受国内医生关注和使用较多的药物，现阶段已经有了大量的临床实验研究结果。相较于炔诺酮，其抗孕激素的作用更强，能够竞争性地结合内源性孕酮受体，抑制孕酮的活性，继而引起卵巢黄体的溶解，使孕激素和雌二醇水平下降。喇端端等证实米非司酮能够直接作用于子宫肌瘤，使其细胞、血管发生不同程度的退行性改变。也有研究发现米非司酮可以有效减少子宫动脉血流量，导致肌瘤供血不足，抑制其生长。徐丽等的研究结果显示服用米非司酮后，87%的患者的肌瘤体积下降在25%以上，作用机制可能是与下调人表皮生长因子受体（EGFR）有关；术前运用米非司酮可以减小肌瘤体积，降低手术难度和复发率。也有研究发现米非司酮可用于围绝经期子宫肌瘤患者缓解临床症状，过渡至绝经期，作用显著。

目前大量临床研究证实米非司酮治疗疗程为3个月是安全的，一般不会出现子宫内膜复杂性增生或者非典型性增生。但在用量上有所争议（5～50mg/d），但最近剂量研究都偏向于使用小剂量米非司酮。陈会利等认为，米非司酮的使用剂量减少至12.5 mg仍然具有良好的临床疗效，且随着剂量的减少，其对机体的各种不良反应也相应减少。曹咏玲等也认为25mg/d和12.5mg/d的米非司酮作用效果差异无统计学意义，且小剂量米非司酮改善幅度更大，作用效果更理想。

醋酸乌利司他（UPA）是一种最新的孕激素受体调节剂。在欧洲和加拿大，UPA已获批用于生育龄女性中度至重度子宫肌瘤的术前治疗和间歇性治疗，在我国UPA还未获得批准上。由于UPA具有在不降低雌激素水平基础上缩小肌瘤、控制症状并且长期可用等优点，已成为国外药物治疗子宫肌瘤的研究热点。根据大量临床试验发现，UPA可以在7d内有效控制经血量，而促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）需要30 d；使用UPA 3个月控制经血量的有效率为90%，且避免了GnRH-a产生的围绝经期症状。Herved等近期的研究中给予1 473例子宫肌瘤患者使用UPA5mg/d，3个月后发现60%的患者病情有了很大的改善，疼痛和生活质量有了提高，大多数患者停药后后可以长期随访不用立即手术。在安全性方面，长期使用UPA60%的患者可能会导致一种“孕激素受体调节剂相关性的子宫内膜改变（PAECs）”，是一种良性、非生理性、非增生性组织特异性改变，停药数月后可自行恢复。因有报道服用该药物的女性患者中发生了严重肝脏问题；根据2018年PRAC发布最新关于UPA使用时的临时建议，建议所有在服用 UPA的女性每个月复查1次肝功能。如有异常，停药后应立即密切监测。由于UPA临床数据还不够充足，UPA的安全性还有待于进一步的研究。

2.2 GnRH-aGnRH-a为下丘脑神经元分泌的五种释放激素，即生长激素释放激素（GHRH）、促皮质激素释放因子(CRF)、生长激素释放抑制素（SRIF）、促性腺激素释放激素(GnRH)、促甲状腺激素释放激素（TRH）中的一种，为一10肽化合物，GnRH的脉冲分泌，对性腺的正常功能起决定的作用。人工合成的GnRH类似物，能够有效结合促性腺激素释放激素受体，加速机体释放促性腺激素，通过下丘脑-垂体-卵巢轴，使机体处于低雌激素的水平，容易造成暂时性闭经和子宫缩小。有研究证实，GnRH-a治疗3个月时子宫体积较前可缩小约50%，闭经率达95%以上，从而达到抑制肌瘤生长，控制阴道流血、压迫症状等并发症。随着我国经济的发展，人们生活水平的提高，GnRH-a的使用也逐渐增多。

GnRH-a临床大部分用于术前缩小子宫及瘤体、纠正贫血、术后抑制卵巢功能、预防复发、达到受孕的最好状态或诱导绝经。蒋珊珊等将46例子宫体积＞孕12周的子宫肌瘤患者，术前给予亮丙瑞林皮下注射3～6针，发现可以显著提高患者血红蛋白水平、缩小肌瘤体积，降低大子宫肌瘤患者的手术难度，减少手术出血，为保守治疗提供了重要条件。GnRH-a在降低手术难度的同时，也有争议认为由于GnRH-a使子宫变软界限不清，部分小肌瘤萎缩，有病灶残留的风险，导致术后复发率升高，并且输血风险并未减少。

由于GnRH-a缺乏持久性的效果，单纯用于子宫肌瘤的治疗，在停药3～4个月后子宫肌瘤体积会重新增大到治疗前的大小，Imai认为GnRH-a有导致患者绝经的趋势，围绝经期的女性予GnRH-a3～6针或6针以上后可过渡至绝经期，子宫肌瘤会由于体内生殖激素水平的降低停止生长或自然缩小。但持续性给予GnRH-a，可以出现与血清雌激素水平下降有关的绝经样症状巢抑，如潮热多汗、阴道干涩、性欲减退及骨质疏松等。有研究结果显示，GnRH-a连续用药6个月或出现围绝经期症状时就需要及时行雌激素反向添加治疗，同时由于骨质对激素依赖性更强，骨质疏松的患者应该同时补充钙剂。

2.3 雌激素受体拮抗剂 三苯氧胺为非甾体类抗刺激素抗癌药，通过与雌激素受体竞争性结合，降低雌激素水平；在临床上由于价格低廉、副作用小多用于乳腺增生、乳腺癌的治疗，疗效确切。有研究发现乳腺增生、子宫肌瘤的患者大多组织中雌激素的水平高于一般人群，所以子宫肌瘤的患者多数都伴有不同程度的乳腺增生，这给子宫肌瘤治疗带来了新的思路。孙晓蓉观察到小剂量米非司酮联合三苯氧胺治疗围绝经期子宫肌瘤患者，可以在不同作用机制上缩小肌瘤的体积，成功诱导绝经（84.85%），避免手术治疗。

2.4 芳香化酶抑制剂（AIs） 芳香化酶是雌激素合成的关键酶，在女性卵巢、乳房、脂肪中均有表达。绝经前女性体内的雌激素主要来自于卵巢，而绝经后女性雌激素主要来源于芳香化酶作用下由雄激素转化而来的雌激素。有研究发现子宫肌瘤组织中芳香酶的活性远远高于周围正常子宫肌组织，子宫肌瘤组织中芳香化酶 mRNA含量是周围子宫肌层组织的20倍。AIs是雌激素合成的限速酶，能够特异性的抑制芳香化酶的活性，是雌激素生物合成的最后一步，能够对雌激素合成路径的快速阻断，导致局部雌激素水平很快下降，子宫及肌瘤体积明显缩小，并且不影响其他甾体类激素的合成。

来曲唑是高选择性第三代芳香化酶抑制剂，它的疗效、安全性以简便经济的优越性已经被多项临床研究证实。王玉玲对66例未绝经子宫肌瘤患者行口服来曲唑（2.5 mg）治疗后子宫及肌瘤体积明显缩小，贫血得到有效改善，血清激素并无明显下降。证实来曲唑能够有效抑制子宫肌瘤雌激素的水平，却不会完全抑制卵巢激素。同样刘珏等观察到来曲唑同GnRH-a一样有缩小肌瘤的作用，但血清雌激素水平的降低显著低于GnRH-a，其他血清激素水平相较于GnRH-a却变化不大。也有研究发现，同样3个周期的治疗，GnRH-a肌瘤体积缩小30%～65%，而来曲唑用药2周后肌瘤体积减小70%。

2.5 左炔诺孕酮宫内缓释系统(LNG-IUS) LNGIUS是一种含有孕激素的新型宫内T型避孕装置。其核心机制是局部高效孕激素作用，可每天恒定释放20g左炔诺孕酮，直接作用于子宫内膜，抑制子宫内膜的增生，并使其出现萎缩；继而有效减少子宫出血、保护子宫内膜。除了高效避孕之外，近年来LNG-IUS越来越多的应用于控制月经过多相关的疾病，如子宫肌瘤、子宫内膜异位症、子宫腺肌病、早期子宫内膜癌等。LNG-IUS以持续高浓度孕激素作用于宫腔，不经过肝脏代谢，长时间应用对肝肾功能影响小。LNG-IUS对子宫肌瘤的治疗主要在于改善子宫肌瘤相关的严重子宫出血，其疗效尚且存在争议。Kriplani应用LNG-IUS治疗月经过多，3个月治愈率为77.7%，3年治愈率为100%，对肌瘤、子宫的体积却没有影响。田秦杰报道放置LNG-IUS后，会增加患者体内的因子结合蛋白，同时使其子宫内膜胰岛素生长、抑制子宫内膜生长因子活性，肌瘤体积就得到了明显的缩小。秦瑞林将50例子宫肌瘤合并月经过多患者利用宫腔镜对患者实施子宫肌瘤或者子宫内膜息肉电切术，并择期放置左炔诺孕酮宫内缓释系统，术后随访观察到患者的月经过多问题得到显著改善，肌瘤直径正在逐步减小，子宫体积也逐步恢复到正常水平。同样徐青等近期的研究报道中也观察到，子宫肌瘤患者放置LNG-IUS后子宫容积缩小，月经量明显减少，贫血症状得以改善，且将LNG-IUS浓度增至10g/ml后，子宫肌瘤细胞的凋亡率显著上升，并随药物浓度增加而增加。

LNG-IUS不良反应主要有少量不规则阴道出血、经期延长及节育环脱落等，但口服少量雌激素后，不良反应也会得到改善。而对于大子宫或肌瘤导致的变形子宫LNG-IUS是否合适放置，一直是困扰临床的问题。研究显示LNG-IUS放置后的脱落率在0～20%，Jiang等的荟萃分析结果中报道对3 cm以上的子宫肌瘤，LNG-IUS脱出的风险增加；但脱出风险与子宫肌瘤位置无明显相关性。所以近年来对 LNGIUS的联合治疗也是子宫肌瘤临床研究中的一大热点，给予大子宫肌瘤患者3～6针的GnRH-a治疗缩小子宫后再放置LNG-IUS，持续降低机体内雌激素、孕激素水平，使得子宫内膜萎缩，减少月经量过多，缩小肌瘤和子宫的体积，LNG-IUS的脱落率也相应降低。由于GnRH-a作用时间较短，置入LNG-IUS后可能会造成子宫体积再次增大，但随着LNG-IUS发挥作用后一段时间，可进一步改善临床症状、缩小子宫。

2.6 复方口服避孕药(COCs)COCs除了用于避孕外，WHO也推荐子宫肌瘤患者使用。临床中多用于治疗子宫肌瘤相关性出血，在一定程度上能改善症状以及调整月经周期，且尚无证据表明低剂量COC会促进肌瘤的增长。临床上患者往往因复方口服避孕药的副作用而望而却步，如不规则阴道出血、体质量增加、静脉血栓的形成。作为最新一代的COCs，屈螺酮炔雌醇片（II)等兼具抗盐皮质激素和抗雄激素作用，可以有效对抗水钠，防止肥胖和血压升高。COCs血栓形成的事件很罕见，目前学者们对复方口服避孕药如何引起血栓的机制各抒己见，结论不一。未来仍需要进一步的前瞻性研究以更加明确地阐明这一机制。

综上所述，子宫肌瘤在现代妇科肿瘤疾病中占有较大的比例，通过怎样的方式做到个体化治疗是需要思考的事情。随着对子宫肌瘤临床研究的进展，药物治疗的领域也值得更加深入的探索。当更多种类药物治疗做为首选方法并且行之有效时，才说明对子宫肌瘤的认知有了进步，真正解决了患者的痛苦。

(参考文献略，读者需要可向编辑部索取)