原发性痛风和高尿酸血症的精准分型及治疗研究进展

(青岛大学附属医院山东省痛风病临床医学中心，山东省代谢性疾病重点实验室，山东 青岛 266003)

痛风是由尿酸或尿酸盐结晶沉积引起的一组临床综合征，临床表现为高尿酸血症、反复发作的痛风性关节炎、痛风石沉积及痛风性肾病等[1]。高尿酸血症是指在正常嘌呤饮食状态下，非同日两次空腹血尿酸水平无论男性还是女性高于420 μmol/L，即称为高尿酸血症[2]。高尿酸血症是痛风发生发展最重要的生化基础。随着生活水平的提高和饮食结构的改变，痛风和高尿酸血症发病率呈逐年上升趋势。流行病学调查显示，近20年来美国痛风患病率达3.9%，而欧洲的痛风患病率为3.2%[3]。在我国尚缺乏较完整的与痛风相关的流行病学资料，但近年我国部分地区的流行病学调查研究显示，中国痛风发病率逐年上升，山东沿海城市人群的痛风患病率达1.14%，而高尿酸血症的患病率高达13.19%[4]。据估计，目前我国痛风患病人数已超过5 000万人。痛风和高尿酸血症已成为仅次于糖尿病的第二大代谢性疾病，严重危害人们的身心健康。

目前，开展了许多关于痛风与高尿酸血症遗传背景的研究，发现了多个与原发性高尿酸血症密切相关的易感基因，但痛风性关节炎相关的易感基因发现较少。最早通过对家系血尿酸水平分析，发现遗传因素在高尿酸血症中的作用占25%[5-7]，而后通过对双胞胎血尿酸水平分析，发现遗传因素在高尿酸血症中的作用约占0.73%[8]。此后多项大样本家系研究证实[9-11]，遗传因素在高尿酸血症发病过程中的作用占40%～50%。群体遗传水平上，70多项全基因组关联分析(GWAS)研究发现， PDZK1、GCKR、SLC22A、SLC2A9、ABCG2等28个基因多态性与血尿酸的水平相关，大多数为肾脏的尿酸转运蛋白，其中仅SLC2A9基因位点即可解释血尿酸3.7%的遗传变异，可以作为筛选的生物学标志和精准治疗的靶点[12-13]。由此可见，痛风和高尿酸血症是非常适合进行精准分型和治疗的疾病，开展原发性痛风和高尿酸血症精准分型以及靶向治疗的条件已经基本成熟。

1 原发性痛风和高尿酸血症的精准分型现状

1.1 原发性高尿酸血症的精准分型现状

目前临床根据尿酸排泄分数将高尿酸血症分为尿酸生成增多型、尿酸排泄减少型和混合型三种类型，这是目前临床判断肾脏尿酸排泄能力的金标准。在排除其他疾病的基础上，由于先天性嘌呤代谢紊乱和(或)尿酸排泄障碍所引起的称为原发性高尿酸血症；继发于肾病或某些药物所致尿酸排泄减少、骨髓增生性疾病及肿瘤化疗所致尿酸生成增多等原因导致的称为继发性高尿酸血症。该分型方法对高尿酸血症的生活方式干预及药物治疗起到一定的指导作用，但由于该方法需低嘌呤饮食5 d，收集24 h尿量等繁琐过程，患者依从性差，难以在临床广泛使用。且目前的高尿酸血症临床分型较为粗略，不能充分反映高尿酸血症的内在发病机制，因此不能作为高尿酸血症的精准分型标准。

作为一种遗传占主导的复杂疾病，高尿酸血症发病涉及基因组、转录组、表观基因组、蛋白组、免疫组和代谢组学等多个层面。目前，基因组学研究已发现了SLC2A9、ABCG2、SLC22A12等参与尿酸排泄的痛风易感基因[14-16]；尿酸代谢途径中HGPRT、XO、PRS、HGPRT等关键酶基因突变可导致尿酸合成增加，血尿酸水平升高[17]。全基因组关联研究显示，ABCG2和GLUT9与高尿酸血症发生密切相关[18]。另外，研究证实，ABCG2和GLUT9参与尿酸在肠道的转运，但其功能是否受肠道菌群影响、其功能异常是否影响肠道尿酸排泄以及ABCG2和GLUT9在肠道尿酸排泄过程中是否发挥关键作用，这些问题亟待解决。

综上所述，全面考虑尿酸代谢、排泄等因素，通过多组学检测技术寻找高尿酸血症特异性分子标志物，制订精准的分子分型体系是实现高尿酸血症精准诊疗的关键。

1.2 原发性痛风的精准分型现状

国内外学者普遍认为，复杂疾病是分子网络疾病，其发生、发展及治疗转归都是多个基因相互作用的结果[19]。近年来，针对肿瘤等疾病的多组学分子分型研究的成功，为复杂疾病的精准医学研究提供了思路和借鉴[20-21]。痛风也是一种复杂疾病，其发病和预后涉及基因组、转录组、表观基因组、蛋白组、免疫组及代谢组等多个层面。痛风易感基因和分子标志物的不断发现及多组学技术的逐渐完善，使痛风早期预测、精准分型和预后评估成为可能。

目前，基因组学研究已经发现了cGKⅡ、IL-8、IL-12β及TGF-α等与炎症发生相关的痛风易感基因[22-24]。笔者课题组前期在10 000余例大样本痛风队列中首次发现了调控痛风免疫信号通路的易感基因(BCAS3、RFX3、KCNQ1)[25]。通过表观基因组和转录组学研究，已发现多个micro-RNA参与痛风发病的生物学过程[26-27]。其中miR-223调控痛风免疫信号通路关键因子NLRP3和NF-κB，miR-155下调免疫抑制因子SHIP1，促进痛风发生；而miR-146a抑制促炎因子IL-1β、TNFα，抑制痛风发生。这些研究尽管为开展痛风精准医学研究提供了一些依据和支撑，但由于研究对象、手段和结果的局限性，尚不足以建立精准痛风分子分型体系。

蛋白组、免疫组以及代谢组学方面，VALIMAKI等[28]发现尿酸盐晶体影响单核巨噬细胞危险相关蛋白、干扰素响应蛋白、免疫细胞因子的表达。JOU等[29]确认了多种尿酸性肾结石相关蛋白和高尿酸血症相关差异蛋白。ALBRECHT等[30]发现与尿酸盐相关的代谢产物包括核苷酸酶、氨基酸和类固醇。LIU等[31]发现基于肌酐、色氨酸、鸟苷和马尿酸等生物标志物的数学模型可用于识别痛风，且其准确度优于单一尿酸指标。这些发现虽然为痛风多组学研究的必要性和可能性提供了证据，但由于该方面研究较少，研究结果的可靠性有待于大样本、多中心验证，因此依据这些研究依然不能建立痛风的精准分子分型体系。

综上所述，目前国内外尚缺乏大规模痛风临床样本的基因组、转录组、表观基因组、蛋白组、代谢组及免疫组学的系统研究，开展痛风的多组学及数据整合研究，对痛风进行早期预测、精准分型和预后评估势在必行。

2 原发性高尿酸血症及痛风的精准治疗

2.1 原发性高尿酸血症的精准治疗

降尿酸治疗是高尿酸血症治疗的关键。根据作用机制的不同，目前常用的降尿酸药物可以分为三类：抑制尿酸合成药物、促进尿酸排泄药物和促进尿酸分解的尿酸酶类药物。随着对高尿酸血症发病机理认识的不断深入，目前出现了更为精准的靶向降尿酸药物。按照作用机制可大致分为抑制尿酸合成的靶向药物和促进尿酸排泄的靶向药物。

2.1.1抑制尿酸合成的靶向药物 抑制尿酸合成的靶向药物主要作用于尿酸合成路线的关键酶，例如黄嘌呤氧化酶(XO)、嘌呤核苷磷酸化酶(PNP)、次黄嘌呤鸟嘌呤核糖转移酶(HGPRT)、腺嘌呤磷酸核糖转移酶(APRT)以及磷酸核糖焦磷酸合成酶(PRPPS)等等，从而抑制尿酸的合成。Ulodesine(BCX 4208)是一种PNP抑制剂，可作用于嘌呤代谢上游途径，抑制次黄嘌呤核苷、黄嘌呤核苷、鸟嘌呤核苷转化为次黄嘌呤、黄嘌呤和鸟嘌呤。临床相关研究结果显示，Ulodesine 80 mg单药治疗，血尿酸小于60、50、40 mg/L 的达标率分别为30%、21%和0；Ulodesine 240 mg单药治疗，血尿酸小于60、50、40 mg/L的达标率分别为77%、54%以及23%；Ulodesine 40、80、120 mg单药治疗，平均血尿酸下降幅度为27、33和44 mg/L[32]。

2.1.2促进尿酸排泄的靶向药物 促进尿酸排泄的靶向药物主要作用于GLUT9、ABCG2、URAT1、OAT等与尿酸排泄密切相关的靶点[18]。

葡萄糖转运子GLUT9与果糖和葡萄糖重吸收有关，与尿酸的转运也关系密切。女性中GLUT9遗传变异可引起3.4%～8.8%血清尿酸浓度变化，男性中为0.5%～2.0%。GLUT9靶向药物目前已有3种，是目前精准靶向治疗的研究热点。Tranilast是一种作用于GLUT9转运体的药物，在日本被批准用于治疗哮喘及其他过敏性疾病，后被发现具有降尿酸作用。Ⅱ期临床试验结果显示，分别应用Tranilast 300、600、900 mg/d治疗1周，可使平均血尿酸水平降低11、32和33 mg/L[33]。

尿酸转运子URAT1是肾近端小管S1段以及S3段尿酸从肾小管腔重吸收的关键离子通道。URAT1遗传变异是导致尿尿酸排泄减少、血尿酸水平升高的关键因素。针对URAT1的靶向药物迄今已有8种，也是目前精准靶向治疗的研究热点。雷西纳德(Lesinurad)是一种URAT1抑制剂，目前已在美国和欧洲批准上市。RDEA3170是一种新型URAT1抑制剂，与其他促尿酸排泄药物相比，该药对URAT1的亲和力高，降尿酸的作用更强[33]。Levotofisopam是一种用于治疗各种压力或自主神经功能紊乱相关性疾病的苯二氮类药物，被发现具有通过抑制URAT1从而达到促尿酸排泄作用。已开展的2个Ⅰ期临床试验发现，其具有快速降尿酸的作用，虽然其降尿酸机制尚不明确，但证实其具有增强尿酸排泄的能力[33]。

有机阴离子转运体(OAT)家族蛋白是一类尿酸转运蛋白，参与了肾脏近曲小管对尿酸盐的转运过程。其中，OAT1和OAT3位于基底外侧膜，为尿酸分泌蛋白。OAT4是已发现的有机阴离子转运体家族中为数不多的介导尿酸重吸收的蛋白，主要表达于肾小管上皮的刷状缘侧和基底外侧上，通过转运尿酸盐与α-酮戊二酸或羟基离子完成重吸收的过程。UR-1102是一种新型的URAT1、OAT1和 OAT3抑制剂。动物实验发现，UR-1102降尿酸的效能高于苯溴马隆[34]，但迄今其他关于UR-1102的进一步研究还未见报道。Arhalofenate是一种OAT4 抑制剂，Ⅱ期临床试验结果显示，应用Arhalofenate 200、400、600 mg/d后，与安慰剂组相比，血尿酸的达标率(<60 mg/L)分别为48%、78%、83%，降尿酸效果明显[32]。

ABCG2转运蛋白主要表达在肾小管上皮细胞刷状缘侧，是一种尿酸分泌蛋白，约有10%的白种人痛风与该缺失突变相关。ABCG2基因有望作为别嘌呤醇用药有效的筛查基因，也是潜在的高尿酸血症的药物作用靶点，但目前尚无针对ABCG2的靶向药物[32]。

2.2 原发性痛风的精准治疗

抗炎镇痛治疗是痛风急性期的常规治疗，传统抗炎镇痛药物的作用靶点较广泛，因此导致起治疗作用的同时，常常出现一定副作用，限制了他们的应用范围。作为一类新型抗炎镇痛药物，生物制剂可以根据痛风的发病机制，针对炎症通路中的特异靶点进行干预，从而达到治疗痛风的目的。针对治疗靶点的不同，可用于治疗痛风的生物制剂有TNF-α阻断剂、IL-1受体拮抗剂等。

2.2.1TNF-α阻断剂 益赛普(Etanercept)是一种TNF-α阻断剂，该药在治疗原发性痛风急性发作期患者中起效迅速、作用明显。同时，用药后不良反应发生率较之秋水仙碱相对更轻，常见的不良反应主要有注射部位瘙痒、疼痛等，部分严重者可能会出现皮疹、发热以及咳嗽等症状，但发生类型较之秋水仙碱也相对更轻。TAUSCHE等[35]应用益赛普治疗1例重度痛风发作患者，获得了良好的效果。

2.2.2IL-1受体拮抗剂 阿那白滞素是一种IL-1受体拮抗剂，与IL-1α及IL-1β竞争性结合IL-1受体，阻止IL-1信号传导；尽管没有关于阿那白滞素治疗急性痛风的安慰剂对照或随机对照试验，目前已有初步研究和临床报道表明，阿那白滞素治疗痛风急性期和亚急性期有效；根据目前的研究提示，使用阿那白滞素3～5 d可能改善痛风发作，然而治疗剂量、间隔时间和疗程仍需进一步探索[32]。

卡那单抗是IL-1β的单克隆抗体，其半衰期达23～26 d。两项Ⅲ期临床研究比较了一次注射卡那单抗150 mg和一次注射醋酸曲安奈德(TA)治疗急性痛风发作的疗效，研究发现卡那单抗150 mg比TA 40 mg可以更快缓解病人疼痛。2013年，卡那单抗成为唯一经欧盟批准用于治疗频繁痛风发作的IL-1抑制剂，适用于过去12个月中痛风发作≥3次，且NSAIDs和秋水仙碱药物不耐受、存在禁忌或疗效欠佳，并且不适合重复使用激素治疗的患者。但由于卡那单抗治疗可能伴随感染风险增加、白细胞计数减少、肌酐清除率轻微下降和高甘油三酯血症，考虑到风险/获益比，FDA没有批准卡那单抗用于痛风的治疗[32]。

利纳西普是可溶性诱骗受体，可以与IL-1β结合，从而阻止IL-1与细胞表面IL-1受体的结合。与传统NSAIDs相比，利纳西普治疗痛风性关节炎并无优势，但也不劣于NSAIDs，目前关于利纳西普治疗痛风性炎症的进一步研究未见报道[32]。

3 小结与展望

精准医学模式的提出集合了诸多现代医学科技发展的知识与技术体系，体现了现代医学理念“简单到复杂，复杂到精准”的发展趋势，也代表了临床实践发展的方向。痛风和高尿酸血症的精准医学涉及高尿酸血症的精准分型、精准治疗及痛风性关节炎的精准分型和精准治疗。目前国内外学者已发现了多个与原发性高尿酸血症密切相关的易感基因，开展原发性高尿酸血症精准分型和靶向治疗的条件已基本成熟。但目前针对尿酸合成增加的靶向药物较少，针对尿酸排泄减少的靶向药物虽然较多，但针对尿酸排泄关键离子通道ABCG2的靶向药物较少，仍需进一步研究。另外，目前国内外学者发现的痛风性关节炎的易感基因较少，开展急性痛风性关节炎精准分型和精准治疗的条件尚不成熟，有待于继续深入研究。