非典型抗精神病药物所致代谢综合征防治策略

张建标 综述 吉 峰 审校

(济宁医学院；济宁医学院研究生处，济宁 272067)

代谢综合征(metabolic syndrome,MS)是心脑血管病的多种代谢危险因素在体内集结的状态[1]。核心症状是肥胖、血脂异常(高甘油三酯及低高密度脂蛋白)、胰岛素抵抗及糖代谢紊乱、高血压。只要符合4项中的3项即可诊断。首发精神分裂症在未服用药之前就已经出现代谢异常(其MS发病率达20.2%，较正常人高)[2]，包括基线体质量、脂肪和糖代谢，提示MS和精神分裂症之间有直接联系；而反复发作的精神分裂症患者发生腹型肥胖的概率较正常人高4倍以上，同时更容易面临代谢方面的问题。荟萃分析显示[3]，几乎1/3的精神分裂症患者符合MS的诊断标准，每两名患者中就有一名超重，约1/5的患者有严重的高血糖症(足以诊断糖尿病前期)，2/5患者有血脂异常，与服药相关的体质量增加在前四周最明显，故疾病主要影响体质量、血糖及血脂3方面，而对血压影响不明显。精神分裂症伴发MS者具有更长的病程，同时具有较差的躯体、心理及社会功能。MS可使精神分裂症患者的预期寿命减少近20% (15～20岁)，其中心血管疾病相关的死亡率至少占50%[4]。

1 非典型抗精神病药物所致代谢综合征

抗精神病药物，特别是非典型抗精神病药物(SGA)使这一问题更加突出。目前广泛应用的几种非典型抗精神病药物中，氯氮平、奥氮平对代谢的影响最大，喹硫平、利培酮中等，齐拉西酮、阿立哌唑影响最小。

1.1 氯氮平所致代谢综合征

氯氮平是目前治疗难治性精神疾病最有效的药物，其代谢方面的风险也最大。荟萃分析显示[3]，51.9%服用氯氮平的患者合并代谢综合征。可能与氯氮平阻断M1、5-HT2c、α1和H1受体，使患者食欲增加、抑制胰高血糖素样肽1(GLP-1)、增加胰岛素抵抗有关。其作用机制为：1)H1、M1、α1受体的阻滞会导致嗜睡。2)5-HT2c、M受体与食欲增加有关，D2 受体的阻滞会增强5-HT2c介导的摄食效应，同时降低对催乳素分泌的抑制作用，能量摄入过多导致肥胖和胰岛素相对不足而致血糖升高，拮抗5-HT1a使胰岛β细胞对血糖水平的反应能力下降,胰岛素分泌减少出现高血糖；胰岛素耐受及糖利用度下降,影响胰岛素对脂质的调节作用,使脂类分解加强和代谢异常,进而导致TC、LDL升高和HDL下降[5]。3)GLP-1可以通过诱导胰岛素分泌降低餐后血糖，同时降低体质量，GLP-1抑制胰高血糖素的分泌，通过诱导饱腹感调节食欲。也有研究认为在转录水平即可影响代谢，包括促进炎症因子的产生和产生复杂的免疫调节作用。在胰岛素反应细胞中，炎症因子的增加进一步激活补体系统，而补体C3被认为与肥胖、TCL升高、高血压和MS有关。

1.2 奥氮平所致的代谢综合征

奥氮平作为氯氮平的衍生物，副作用更小，基本没有粒细胞缺乏的风险，但代谢异常的风险不容忽视。研究显示，有28.2%患者服用奥氮平时出现MS[3]，较氯氮平低；一项大型荟萃分析认为，增重方面奥氮平比氯氮平强[6]。与氯氮平相似，对M1、D2、5-HT2c、α1和H1也有较强的作用，但镇静作用稍弱，直接作用于GLP-1影响胰岛素抵抗和餐后代谢失调。动物实验证实[7]，奥氮平增加了21.2%的食物摄入量和52.1%脂肪积累(包括皮下和内脏的白色脂肪)，在对小鼠注射奥氮平30d后，体重和食欲增加，糖代谢受损(高胰岛素血症和高瘦素血症)同时减少消耗(粗面内质网显著减少)。在一项为期14周的随机双盲试验中，奥氮平除对体重、食欲、胰岛素水平、消耗影响外，对胆固醇和血糖水平也有明显影响[8]。

1.3 利培酮所致代谢综合征

利培酮对代谢的影响中等，可能与H1、α1受体结合率低，镇静作用小，且没有明显的M受体作用相关。在一个为期24周的前瞻性研究中[9]，患者使用利培酮后体质量及BMI明显增加，腰围明显上升(表明内脏脂肪组织增加)，胰岛素及胰岛素抵抗增加，同时HDL和脂联素水平降低。值得注意的是，利培酮对泌乳素的影响更严重，同时泌乳素又加重代谢异常，研究发现长期接受抗精神病药治疗的女性精神分裂症患者高达52%出现泌乳素升高，这可能与下丘脑多巴胺D2受体阻断及受体基因Taq1A的高表达有关，第二代抗精神病药中利培酮、氨磺必利、帕利哌酮等对泌乳素的影响最大。高泌乳素血症可致月经不规律、闭经、泌乳、性功能障碍、不孕不育、骨密度降低，甚至与乳腺癌有关，还可增加促炎症反应，参与人体免疫功能，刺激胰腺细胞,影响胰岛素抵抗和脂质代谢；增加脂联素的作用，促进IL-6的释放，增强炎症反应，通过影响胰岛素受体导致胰岛素抵抗[10]。

2 防治策略

2.1 生活方式干预

尽管指南建议健康的生活方式干预是第一步，但在这种干预措施生效之前，体质量就已经增加。而在疾病早期，生活方式的干预尤其难以实施，因为临床的重点是稳定病情。在这段时间内，快速和显著的体质量增加会使患者、家属以及临床工作者做出艰难的抉择，虽然换药是最有效的方法，但极有可能引起病情波动或反复。给患者提供一种可以减少或逆转体质量增加的药物选择，将有助于增加患者服药的依从性。二甲双胍能减缓患者代谢失调的进程，提供更多的时间来改善生活方式，提高恢复正常代谢的机会。

2.2 二甲双胍的使用

二甲双胍可通过多种药理作用改善非典型抗精神病药物所致MS。主要包括抑制肠道对葡萄糖的吸收，提高GLP-1的水平；使组织中胰岛素受体增多，改善胰岛素抵抗；改善能量代谢，抑制肝脏糖异生和糖原分解，减少肝脏能量输出；增加抗氧化保护，减少氧化损伤的积累和慢性炎症；同时还降低游离脂肪酸(FFA)的水平；通过多种方式降低空腹和餐后血糖，稳定糖化血红蛋白(HbA1c)[11]。

2.2.1与氯氮平联用 荟萃分析显示[5]，二甲双胍可显著降低氯氮平所致体质量达3.12kg和BMI达1.18kg/m2，对BP和LDL影响不明显。Chen在应用二甲双胍治疗24周后，体质量减少≥7%，且患者对二甲双胍的反应性与基因差异有关，二甲双胍组SH2B1、TMEM18小等位基因携带者胰岛素水平降低明显，TMEM18和GNPDA2小等位基因携带者有相当高的比例(60%和40%)失去了超过7%的体质量，携带MEM18、SH2B1和GNPDA2等位基因的患者对二甲双胍有较好的反应[12]。

二甲双胍治疗糖尿病的最佳有效剂量为2000mg/d，Chiu等[13]发现低剂量二甲双胍(500mg/d和1000mg/d)对氯氮平所致体质量、BMI也有明显影响。二甲双胍在1000mg/d组中，经过12周的干预，体质量减少了(7、14周后分别降低0.87kg和1.87kg)，与治疗持续时间呈正相关。500mg剂量可能太低，没有显著减少体质量，但它在第12周显著降低了BMI。故二甲双胍能改善氯氮平引起的体质量增加，但低剂量时作用较弱；也可以降低FPG及胰岛素抵抗；但对血脂的影响较弱，对血压无影响。chen[14]指出，二甲双胍虽能有效降低体质量、逆转代谢异常，但停药后这些获益会立即消失。

2.2.2与奥氮平联用 二甲双胍能部分预防脂肪蓄积，有效降低奥氮平所致体质量和肥胖，但不能减少能量摄入[7]。一项自身对照试验中，奥氮平与二甲双胍联用8周，体质量、空腹血糖、甘油三酯和胰岛素分泌减少，胰岛素抵抗明显降低；MS患者从50%下降到25%[15]，二甲双胍表现出良好的减重、降糖效果。二甲双胍和罗格列酮在降低服用奥氮平大鼠的空腹血糖和糖耐量水平相当，比主要影响胰岛素释放的药物(如格列美脲)更有效地调节奥氮平诱导的血糖失调,且无剂量依赖性。二甲双胍可改善奥氮平所致体重增加，在降低血脂及胰岛素抵抗方面影响较明确，但对血压无影响。

2.2.3与利培酮联用 在对二甲双胍治疗利培酮所致代谢综合征的防治中，目前认为二甲双胍可有效降低大鼠利培酮相关的体质量、空腹血糖、胰岛素、TG、胆固醇异常、改善胰岛素抵抗。针对高泌乳素的应对策略主要包括减少药物剂量、加用多巴胺受体激动剂(即溴化素、金刚烷胺和卡麦角林)、联用阿立哌唑、联用二甲双胍[16]，其中二甲双胍提高垂体前叶分泌细胞多巴胺的水平，降低C-反应蛋白从而抑制泌乳素分泌。在一项临床研究中，所有患者应用二甲双胍治疗6个月，泌乳素和C-反应蛋白显著减少，且只降低高泌乳素患者的泌乳素水平，同时通过提高内源性多巴胺的浓度，部分恢复这些细胞的正常功能[17]。之前也有研究认为，二甲双胍可使66.7%的患者月经恢复，而安慰剂只有4.8%，二甲双胍对首发精神分裂症改善闭经和体质量增加有益。

2.3 其他药物

目前常见的改善MS的药物还包括：降糖药(噻唑烷二酮类、格列脲类等)、减肥药(奥司利他、西布曲明)、抗抑郁药(瑞波西汀)、抗癫痫药(托吡酯)、抗精神病药(阿立哌唑)、金刚烷胺及近日较火的降脂药(瑞舒伐他汀)。这些药物在使用过程中各有利弊。如罗格列酮可能引起低血糖风险，同时噻唑烷二酮类、格列脲类并不能明显减轻体质量；奥利司他和西布曲明，两者都能减少体质量，适合适度的短期减肥；西布曲明与非致死性心肌梗死及非致死性卒中相关已撤市；奥司利他具有较强的副作用，胃肠道反应较重，在不遵循低脂饮食的情况下可能导致脂肪泻及口服药物吸收不良，失访率较高；金刚烷胺在理论上可恶化精神疾病；抗抑郁药目前研究较少；托吡酯似乎是一种选择，联用时可有增效作用，但托吡酯因不良反应有很高的停药率，易导致治疗中断[18]，同时，托吡酯可能影响认知功能，功能磁共振证实托吡酯影响语言功能的处理，并影响大脑认知网络的敏感度[19]；阿立哌唑基本不影响PANSS分数或其他精神疾病的治疗措施。一项为期8周的随机、双盲、安慰剂对照研究，联用低剂量的阿立哌唑可明显改善糖耐量，降低LDL水平和体质量水平[20]，最常见的副作用是食欲变化、失眠和疲劳，且联用的成本较高。瑞舒伐他汀与行为干预单一或联合治疗均能有效减轻非典型抗精神病药相关的MS，可能与该药升高脂联素水平，降低血清内脂素、瘦素和高敏C-反应蛋白水平，从而改善胰岛素抵抗、抑制炎症进展、稳定血压及糖化血红蛋白有关。能很好地预防和治疗MS，且耐受性好，不良反应轻微，与抗精神病药物相互作用少[21]。

3 小结与展望

精神分裂症患者本身及潜在的代谢风险使其具有更高的MS发病率，而抗精神病药可增加相关风险。因此应用抗精神病药物时应了解各种抗精神病药物的代谢风险，对代谢风险较高的患者建议采用影响代谢较小的抗精神病药，特别是首发精神分裂症患者。在治疗开始时就应注意药物的选择，同时注意监测。在有体质量增加时首先采取非药物治疗，包括运动、戒烟、戒酒、饮食控制等，生活方式改变仍是首选。二甲双胍是目前联合用药的最好选择。换药虽是最有效的方法，但应考虑多方面的因素，换药期间可考虑联用二甲双胍以缓解MS的进一步加重。未来的研究应注重评估针对代谢各个成分的干预措施，尤其是腹型肥胖；制定监测指标，规范治疗流程；随访心血管等风险与临床特征和遗传的关系，制定更加有效的治疗指南，全方位防治MS。

[1] 李相颖，潘慧.人体测量学指标预测代谢综合征发病风险[J].济宁医学院学报，2018,41(2):82-86.DOI:10.3969 /j.issn.1000-9760.2018.02.002.

[2] 谷贻光，王宁，常茜，等.2005-2006年济宁市城乡成年居民代谢综合征患病状况调查[J].济宁医学院学报，2007,30(3):227-228.

[3] Mitchell AJ，Vancampfort D，Sweers K，et al.Prevalence of metabolic syndrome and metabolic abnormalities in schizophrenia and related disorders-a systematic review and meta-analysis[J].Schizophr Bull，2013，39(2):306-318.DOI:10.1093/schbul/sbr148.

[4] Reynolds GP，Kirk SL.Metabolic side effects of antipsychotic drug treatment-pharmacological mechanisms.[J].Pharmacology & Therapeutics，2010，125(1):169-179.DOI:org/10.1016/j.pharmthera.2009.10.010.

[5] Zimbron J，Khandaker GM，Toschi C，et al.A systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials of treatments for clozapine-induced obesity and metabolic syndrome[J].European Neuropsychopharmacology，2016，26(9):1353.DOI:org/10.1016/j.euroneuro.2016.07.010.

[6] Leucht S，Cipriani A，Spineli L，et al.Comparative efficacy and tolerability of 15 antipsychotic drugs in schizophrenia:a multiple-treatments meta-analysis.[J].Lancet,2013,382(9896):951-962.DOI：org/10.1016/S0140-6736(13)60733-3.

[7] Hu Y，Young AJ，Ehli EA，et al.Metformin and berberine prevent olanzapine-induced weight gain in rats[J].PLoS One，2014，9(3):e93310.DOI:10.1371 / journal.pone.0093310.

[8] Lindenmayer JP，Czobor P，Volavka J，et al.Changes in glucose and cholesterol levels in patients with schizophrenia treated with typical or atypical antipsychotics[J].Am J Psychiatry，2003，160(2):290-296.DOI:10.1176/appi.ajp.160.2.290.

[9] Scahill L，Jeon S，Boorin SJ，et al.Weight gain and metabolic consequences of risperidone in young children with Autism spectrum disorder[J].J Am Acad Child Adolesc Psychiatry，2016，55(5):415-423.DOI:10.1016/j.jaac.2016.02.016.

[10] González-Blanco L，Greenhalgh AM，Garcia-Rizo C，et al.Prolactin concentrations in antipsychotic-nave patients with schizophrenia and related disorders:A meta-analysis[J].Schizophr Res，2016，174(1-3):156-160.DOI:10.1016/j.schres.2016.03.018.

[11] Rena G，Hardie DG，Pearson ER.The mechanisms of action of metformin:[J].Diabetologia，2017，60(9):1577-1585.DOI:10.1007/s00125-017-4342-z.

[12] Chen PY，Luml，Huang MC，et al.The Relationships of obesity-related genetic variants with metabolic profiles and response to metformin in clozapine-treated patients with schizophrenia[J].J Clin Psychopharmacol，2015，35(5):574-578.DOI:10.1097/JCP.0000000000000386.

[13] Chiu CC，Luml，Huang MC，et al.Effects of low dose metformin on metabolic traits in clozapine-treated schizophrenia patients:an exploratory twelve-week randomized,double-blind,placebo-controlled study[J].PLoS one，2016，11(12):e0168347.DOI:10.1371/journal.pone.0168347.

[14] Chen CH，Huang MC，Kao CF，et al.Effects of adjunctive metformin on metabolic traits in nondiabetic clozapine-treated patients with schizophrenia and the effect of metformin discontinuation on body weight:a 24-week,randomized,double-blind,placebo-controlled study[J].J Clin Psychiatry，2013，74:e424-30.DOI:10.4088/JCP.12m08186.

[15] Chen CH，Chiu CC，Huang MC，et al.Metformin for metabolic dysregulation in schizophrenic patients treated with olanzapine[J].Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry，2008，32(4):925-931.DOI:10.1016/j.pnpbp.2007.11.013.

[16] Zheng W，Yang XH，Cai DB，et al.Adjunctive metformin for antipsychotic-related hyperprolactinemia:A meta-analysis of randomized controlled trials[J].J Psychopharmacol，2017，31(5):625-631.DOI:10.1177/0269881117699630.

[17] Krysiak R,Kowalcze K,Szkrobka W,et al.The effect of metformin on prolactin levels in patients with drug-induced hyperprolactinemia[J].Eur J Intern Med，2016，30:94-98.DOI:10.1016/j.ejim.2016.01.015.

[18] Zheng W，Xiang YT，Yang XH，et al.Clozapine augmentation with antiepileptic drugs for treatment-resistant schizophrenia:a meta-analysis of randomized controlled trials[J].J Clin Psychiatry，2017，78(5):e498-e505.DOI:10.4088/JCP.16r10782.

[19] Yasuda CL，Centeno M，Vollmar C，et al.The effect of topiramate on cognitive fMRI[J].Epilepsy Res，2013，105(1-2):250-255.DOI:10.1016/j.eplepsyres.2012.12.007.

[20] Fan X，Borba CP，Copeland P，et al.Metabolic effects of adjunctive aripiprazole in clozapine-treated patients with schizophrenia[J].Acta Psychiatr Scand，2013，127(3):217-226.DOI:10.1111/acps.12009.

[21] 姜雨微.瑞舒伐他汀联合行为干预对抗精神病药所致代谢综合征的影响[J].中华精神科杂志，2017，50(4):295-301.DOI:10.3760/cma.j.issn.1006-7884.2017.04.012.