痰湿瘀热与胰岛素抵抗及动脉硬化关系探讨

韩中千，李文东，迟秀娥，马凌云

(河北省沧州中西医结合医院，河北 沧州 061001)

糖尿病(diabetes mellitus，DM)是以高血糖为表现的代谢性疾病。目前公认是胰岛素分泌不足或作用缺陷导致，常合并血压、血脂及蛋白质代谢紊乱。糖尿病合并大血管病变是糖尿病的慢性并发症，也是糖尿病致残、致死的最主要原因。糖尿病患病率逐年提高，给人们的健康带来严重威胁，造成沉重的经济及社会负担。2013年新华社公布：我国成年人2型糖尿病发病率为11.6%。糖尿病患者并发症患病率研究显示[1]，大血管病变达38.3%。2型糖尿病的发病主要归因于胰岛素抵抗(Insulin resistance，IR)和功能异常的胰岛β细胞。胰岛素抵抗指各种原因使胰岛素促进葡萄糖摄取和利用的效率下降，机体需要超量的胰岛素才能在胰靶器官上产生生理效应，胰岛素抵抗的标志是高胰岛素血症。胰岛素抵抗的改善在2型糖尿病的治疗方面就显得更加重要。大血管病变是糖尿病的主要慢性并发症，也是糖尿病患者主要致死因素之一。而动脉粥样硬化(AS)的形成和发展过程，导致糖尿病大血管病变发生，而高血糖作为其独立的危险因素，也会加速动脉硬化的进程。动脉粥样硬化是糖尿病大血管病变早期表现，而动脉硬化早期表现为内皮细胞受损和内皮依赖性血管舒张功能障碍。内皮细胞损伤归因于纤溶系统异常、血小板功能障碍，以及高血糖、高胰岛素血症。本文主要从胰岛素抵抗、内皮细胞损伤、纤溶系统紊乱方面展开探讨，结合中医症状体征及临床表现探讨痰湿瘀热与胰岛素抵抗及血管内皮损伤的关系。

1 糖尿病与胰岛素抵抗

糖尿病胰岛素抵抗发病机制探讨 胰岛素抵抗是靶细胞摄取和利用葡萄糖的生物效应异常,需要超常量的胰岛素[2]。IR常伴高胰岛素血症,但二者的含义并非完全等同,血胰岛素水平除受IR影响外,胰岛素代谢清除率和β细胞分泌功能均可影响胰岛素水平。胰岛素原在胰蛋白酶和羧肽酶作用下分解成C肽和胰岛素。任何环节包括受体前、受体和受体后的异常均可导致IR。

2 动脉硬化发病因素

2.1血管内皮细胞与动脉硬化关系 血管内皮细胞是一层单核细胞，分布于介于血流和血管壁组织之间，分泌一系列NO、PGI2、ET-1等血管活性物质发挥调节血管紧张性、抗血栓形成、抑制平滑肌细胞增殖及血管壁炎症反应。血管内皮细胞破坏，单核细胞和低密度脂蛋白胆固醇等成分进入内皮下，促进动脉粥样硬化发生[3]。因内皮细胞损伤，暴露了内膜下组织，血小板黏附、聚集于内膜，形成血栓。同时血小板分泌多种生长因子进入动脉壁，促进平滑肌细胞增生，进而发生动脉硬化。另一方面，LDL和ox-LDL刺激内皮细胞产生一系列依赖核因子-κB的趋化因子和黏附因子[4]最终形成单核细胞源性泡沫细胞。1997年，Sawamura等[4]首次在牛主动脉内皮细胞上发现凝集素样氧化型低密度脂蛋白受体1(LOX-1 )，能够诱导内皮细胞紊乱，诱发血管平滑肌细胞增殖、迁移，使内皮使内皮变厚[5-7]，最后导致动脉硬化发生。LOX-1能够通过ox-LDL诱导血管平滑肌细胞凋亡，并且增加炎症趋化因子、黏附分子在上皮细胞的表达量[8]。LOX-1最终通过ox-LDL介导，而导致平滑肌细胞、单核细胞和巨噬细胞泡沫化[9]，进而形成动脉硬化。

2.2内皮素-1(ET-1)与动脉粥样硬化关系 ET-1是一种环形多肽类物质，由多个氨基酸分子组成，具有生物活性，ET-1主要是内皮细胞和血管平滑细胞生成，其半衰期为4～7 min[10]。主要分布于心肌细胞及血管平滑肌细胞，通过2种G-蛋白偶联受体(ETAR和ETBR)发挥作用。通过激活磷脂酶C、三磷酸肌醇及二酰甘油等一系列通路，导致血管收缩。有学者研究发现，ET-1可强烈收缩血管，促进血管平滑肌细胞分裂及增生[11]。因而认为ET-1也参与了动脉粥样硬化的发和发展过程[12]。由此可见，ET-1有很强大的促血管平滑肌细胞增殖作用。 ET-1、脂质过氧化物、血小板功能紊乱，最终导致AS发病。

2.3一氧化氮(NO)与动脉粥样硬化的关系 具有重要的生理和药理作用的NO是细胞间信息传递和功能调节的信号载体。在血管收缩功能中，NO起着信使的作用，血管平滑肌细胞接到NO指令后，舒张血管，使血管扩张，改善血流，预防动脉硬化发生。人体内NO通过L-精氨酸-NO(L-Arg-NO)途径生成，主要受NOS的活性和数量调节。NOS分细胞源性(eNOS)、诱导型(iNOS)和神经元型(nNOS)[13]。eNOS的活性与数量与NO相关。NO具有以下功能：血管舒张、促进内皮细胞生长、抑制血小板聚集、减少白细胞黏附、抑制平滑肌细胞增殖[14]。而高血糖能够对抗NO对血管的保护作用，高血糖通过线粒体呼吸链传递产生过量的反应性氧化产物(eactive oxygen species,ROS)，诱发氧化应激，在糖尿病血管病变中发挥重要的作用[15-16]。高血糖导致血管内皮ROS生成增多，eNOS表达下调、NO的生物利用度降低，引起内皮功能异常[17-18]。大量文献报道，高血压、高血脂、高血糖、氧化应激等导致非对称性二甲基精氨(ADMA)含量增高，进而导致NOS活性的抑制和NO生成减少[19]。体内ADMA竞争结合eNOS的位点[20-21]。体内ADMA增多，NO合成减会少，血管舒张功能紊乱，动脉硬化发生机制启动。

2.4纤溶系统与动脉粥样硬化关系 纤溶系统是体内重要的抗凝血系统，是机体一种保护性的生理反应。纤溶系统包括：纤维蛋白溶解酶、纤溶酶的激活物、纤溶酶的抑制物。纤维蛋白溶解分为纤溶酶原的激活与纤维蛋白的降解两个过程。t-PA、PAI是两种重要的纤溶抑制物。凝血系统激活后,纤溶系统被调动,由t-PA激活纤维蛋白溶酶原，使纤维蛋白降解,启动溶栓机制。t-PA受到PAI的调控。PAI活性或水平升高，血栓形成概率增高,反之，出血概率增高。目前发现的人PAI主要有四种，包括PAI-1,PAI-2,PAI-3及蛋白酶联结素,而PAI-1的活性占99%,起主要作用。流行病学研究发现，PAI-1水平和活性与胰岛素抵抗呈正相关，PAI-1可能是其组成部分[22]。因此，PAI-1、t-PA、高血糖、高胰岛素血症、胰岛素抵抗、高血压、高血脂症等因素均关系到动脉粥样的发生和进展。

3 痰湿瘀热与胰岛素抵抗及动脉硬化关系

3.1痰湿瘀热与胰岛素抵抗 糖尿病属于中医学“消渴病”范畴。最早见于《素问·奇病论》，《内经》还有“消瘅、肺消、膈消、消中”等名称的记载，认为五脏虚弱，过食肥甘，情志失调是引起消渴的原因，而内热是其主要病机。中医学认为，脾为生痰之源，肺为储痰之器。脾主运化，运化失司，水津不布，聚而为湿，炼而为痰，日久化热，进而发为消渴。痰湿既是生理所生，也是致病诱因。糖尿病中发病过程存在许多因素，饮食不节，过食肥甘，情志失调，冒雨涉湿等直接或间接都可导致痰湿的发生。饮食自倍，肠胃乃伤。消渴患者多嗜食甘美味肥厚之品,喜欢辛辣刺激之物，饮食无定时，无定量，损伤脾胃，受纳不足，运化失司，水湿运化不利，聚而成痰湿，痰湿中阻。日久化热，形成湿热困脾胃。现代人生活压力大，或忧思伤脾，或暴怒伤肝，导致脾虚湿盛或肝气郁结，疏泄失常，化生痰湿。或木克脾土，脾胃失健，痰湿自生。《素问·奇病论》曰:“此肥美之所发也,此人必数食肥美而多甘也,肥者令人内热,甘者令人中满,故其气上溢,转为消渴。”《金匮要略》曰:“湿家,其人但头汗出……渴欲得饮而不能饮,则口燥烦也”“夫水病人,目下有卧蚕……其人消渴”。《景岳全书·杂证漠三焦十渴》曰:“消渴病……皆膏粱肥甘之变,酒色劳伤之过,皆富贵人病之而贫贱人少有也”。从历代中医古籍上我们不难发现，痰湿是导致消渴发病的重要因素。胰岛素抵抗患者多见于肥胖及过食肥甘厚味者，而且多数有糖尿病、高脂血症、高血压等家族遗传背景。而这些人多符合中医学痰湿体质[23]。现代有关痰的研究证实：胰岛素抵抗病理机制，符合方永奇等[24]关于痰证“是一个复杂的病理生理过程,涉及多器官、多系统,并非单纯的某种物质。各种致病因素,首先引起神经内分泌异常,自主神经功能紊乱,体液代谢及物质代谢障碍,从而导致代谢产物堆积,内环境紊乱,表现为痰证的一系列临床症状。”的假说。痰湿体质的患者多表现头身困重、身体肥胖、高血压、高血糖、高血液黏滞，这些表现也多见于胰岛素抵抗之人。

3.2痰湿瘀热与糖尿病大血管病变的关系 消渴日久，耗伤阴液，脉络不充，发为痹证。糖尿病大血管病变和消渴病痹症范畴均是消渴病变证。从西医学角度讲，糖尿病大血管病变是由于糖尿病导致血管内皮功能障碍、纤溶机制异常，炎症因子启动等因素，导致血管动脉硬化，板块形成，更有甚者，血管狭窄闭塞。糖尿病大血管病变是糖尿病血糖控制不佳，糖尿病诸多并发症表现之一。现代学者认为炎症诱导动脉粥样硬化发生[25-27]，炎症导致动脉粥样硬化，也导致2型糖尿病[28]。也有学者认为体内ADMA增多，NO合成减会少，血管舒张功能紊乱，动脉硬化发生机制启动。还有学者认为PAI-1、t-PA、高血糖、高胰岛素血症、胰岛素抵抗、高血压、高血脂症等因素均关系到动脉粥样的发生和进展。从中医角度讲，消渴病发生主要有以下几方面因素：先天禀赋不足、后天饮食失节、情志内伤、劳欲过度。《灵枢·五变》曰：“五脏皆柔弱者，善病消瘅”，素体先天不足，多为阴虚体质，阴虚生内热，耗伤津液，津液不足，发为消渴，消渴日久，耗气伤阴，气虚推动无力，瘀血阻滞，脉络不通，发为痹证，即现代医学糖尿病大血管病变。后天饮食不节，嗜食醇酒肥甘，辛辣香燥，损伤脾胃，积热内蕴，化燥伤阴，可见消谷善饥，烦渴多饮，最终导致消渴病发生。《素问·奇病论》曰：“此肥美之所发也，此人必数食甘美而多肥也，肥者令人内热，甘者令人中满，故其气上溢，转为消渴。”消渴日久,燥热耗气。气虚则运行无力,水液蒸腾气化不利，聚而痰湿。阴虚燥热,耗伤津液，津亏血少，血行滞涩，阻于脉络,血脉阻塞，形成痹症，可见糖尿病大血管病变。情志不调，情志内伤，肝气郁结，郁久化火，灼伤肺胃阴液，阴液亏虚，发为消渴。肝气郁结，气滞不通，血脉瘀阻，发为痹证。有学者认为气滞也是一种低度炎症。湿性黏腻，经久不愈，痰饮也导致炎症长期不愈，持续存在的发病条件[29]。劳欲过度，肾精亏虚，虚火内耗，肺肾津上，发为消渴。《外台秘要·消渴消中》说：“房劳过度，致令肾气虚耗，下焦生热，热则肾燥，肾燥则渴。”林兰[30]认为糖尿病血管病变与血瘀证有关，治宜活血。总之痰、湿、瘀、热可分而为病，又可合而为病，均可导致糖尿病及糖尿病大血管病变发生。

4 清热祛浊胶囊研究进展

4.1清热袪浊胶囊整方分析 清热祛浊胶囊(冀药制字 Z20070040)是河北省沧州中西医结合医院研发院内制剂，为治疗糖尿病的中成药。方药组成：桑白皮、黄连、山药、川牛膝、知母、枳实、泽泻、茯苓、大黄、红花。方解分析：桑白皮归肺、脾经，泻肺热、平喘；黄连入心泻火; 知母滋阴清热，去相火。三药合用共为君药可泻虚实之火。枳实消导化积，助脾胃运行；泽泻化痰祛湿；茯苓健脾祛湿安神；山药健脾益气，补脾肺肾之气，四药联用为臣，可健脾渗湿，化痰消积。大黄泄下逐瘀；红花活血化瘀；川牛膝补益肝肾，导热下泄，三药联用共为佐使药。全方功效：清热利湿、涤痰祛瘀。

4.2清热袪浊胶囊组方单药研究 桑白皮具有促进外周组织，特别是肝脏对葡萄糖代谢，促进肝糖原合成，提高肝细胞对胰岛素的敏感性作用[31]。黄连中小檗碱能够降糖、调脂[32];知母主要有抗菌、解热、降血糖、抗肿瘤等作用[33-34];泽泻有抗血小板、抗血栓、增强纤溶酶活性等作用,因而能降低血脂、抑制内皮细胞损伤、抗血栓、改善纤溶系统活性等多方面抑制或减轻动脉粥样硬化的发展[35];茯苓利尿、安神、降糖、护肝[36];大黄保护血管舒张功能，抗动脉硬化作用[37];红花具有轻度兴奋心脏、降低冠脉阻力、增加冠脉流量和心肌营养性的作用[38];川牛膝具有调节血液黏稠度、改善微循环、增强免疫能力等广泛的药理作用[39];山药具有降血糖、降血脂、抗氧化、促进肾脏再生修复等药理作用[40]。李文东等[41]报道了自拟清热祛浊胶囊治疗2型糖尿病代谢综合征62例，认为清热祛浊胶囊从痰、湿、瘀、热等方面改善胰岛素抵抗[42]。张忠勇等[43]临床观察表明，清热祛浊胶囊能有效缓解T2DM合并非酒精性脂肪患者临床症状，降低BMI及HOMA-IR，调节患者的糖脂代谢，改善胰岛素抵抗。经肝功能、肝脏影像学等检查证实，效果肯定。郑夏杰等[44]认为在代谢综合征(MS)的发展变化过程中，痰瘀阻滞贯穿始终。化痰与活血互助互用，因此在MS的防治中应重视同时从痰从瘀论治，活血与化痰并举。有学者运用聚类分析的统计学方法，综合文献发现，痰热互结是代谢综合征的一个主要证型[45]。古剑[46]通过临床观察得出，清热利湿联合现代治疗手段治疗代谢综合征效果显著。清热祛浊胶囊正是从痰、湿、瘀、热辩证入手，探求改善胰岛素抵抗，保护血管内皮功能。

4.3清热袪浊胶囊研究结果分析与前景 既往实验及临床研究均提示，清热祛浊胶囊可改善胰岛素抵抗，治疗糖尿病大血管病作用明确，清热祛浊胶囊联合二甲双胍改善胰岛素抵抗方面优于单用二甲双胍。清热祛浊胶囊从痰、湿、瘀、热等方面着手，改善糖尿病大血管病变。为祛浊胶囊治疗糖尿病及糖尿病周围血管病提供动物模型基础理论支持。清热祛浊胶囊单药分析有降糖、调脂、活血等多方面治疗作用，成方药理还需进一步探讨、研究。