IgA肾病的中西医治疗进展

王 骞

(上海中医药大学附属上海市中医医院，上海 200071)

IgA肾病(IgA nephropathy，IgAN)是最常见的肾小球疾病，占原发性肾小球疾病的20%～47%；以低糖基化IgA1沉积于肾小球为病理特征，以血尿、蛋白尿、高血压及肾功能损害为主要临床表现[1]。近年来资料显示该病的发病率呈逐年上升的趋势，30%～40%的患者在10年内进入终末期肾病(end-stage renal disease，ESRD)，是我国需接受肾脏替代治疗的原发性肾小球疾病的首位病因[2-3]。其发病机制尚不明确，它的一个显著特点是以血尿为主。目前，西医传统治疗上多以控制血压、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素受体拮抗剂(ARB)、糖皮质激素、免疫抑制剂等为主；而中医运用辨证论治为主、辨病辨证相结合的方法，在IgA肾病的治疗上也显示了其优势和特色。现将近年来IgA肾病国内外的中西医治疗进展综述如下。

1 非免疫抑制剂治疗

IgA肾病最主要的治疗方法是肾素-血管紧张素系统的阻断。最新的改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)指南[4]建议当尿蛋白大于1.0 g/d时，推荐使用ACEI或ARB类，并根据血压情况调整药物剂量，对于蛋白尿0.5～1 g/d的患者，指南也推荐使用ACEI或ARB类。而在亚洲层面，2016年4月20日，日本肾脏病学会(JSN)也发布了最新版IgA肾病指南[5]，指南中对于蛋白尿大于1.0 g/d，且CKD1～3期的患者推荐使用ACEI或ARB类；而对于蛋白尿0.5～1 g/d的患者，可作为选择性的治疗方法。Cheng等[6]分析了11项涉及585例患者的随机对照研究(RCT)，其中7项研究使用安慰剂或无治疗作为对照，4项研究使用其他抗高血压药物作为对照。与对照组相比，用ACEI或ARB治疗IgA肾病对于肾脏保护和减少蛋白尿具有统计学意义。另一项荟萃分析涉及6项研究、109例患者，结果表明ACEI联合ARB治疗与单独的ACEI或ARB相比，并不能更加有效地降低蛋白尿[7]。

阿利吉仑是一种相对较新的非肽类肾素抑制剂(DRI)，目前主要用于治疗高血压及糖尿病肾病。近年来，也有一些研究将其用于治疗IgA肾病。Tang等[8]的一项研究显示，持续服用阿利吉仑12个月后，可使IgA肾病患者的平均尿白蛋白/肌酐比降低26%，蛋白尿下降≥50%的患者占24%。另一项香港的研究收纳了22例正在服用ACEI或ARB但仍持续存在蛋白尿的IgA肾病患者，将患者随机分为口服安慰剂及阿利吉仑组，结果显示其能显著降低患者的蛋白尿，但同时也会使患者的舒张压及肾小球滤过率轻度下降。初步研究表明，不管是否已行ACEI或ARB治疗，阿利吉仑对于伴有蛋白尿的IgA肾病患者具有良好的降蛋白尿效果，但其不良反应及对肾脏的保护作用仍需要较大的RCT研究[9]。

其他治疗，如鱼油、抗血小板药物及扁桃体切除术等，均具有较大的争议，仍需进一步的临床研究来验证其有效性。

2 免疫抑制剂治疗

由于IgA肾病的特征性病理改变主要是IgA或IgA为主的免疫复合物在肾小球系膜区沉积，针对免疫抑制的治疗可能是IgA肾病的一个治疗途径，但是近年来的研究尚不能确切地证明免疫抑制剂的有效性。

2.1糖皮质激素 最新的KDIGO指南[4]推荐对于肾小球滤过率(GFR)>50 mL/(min·1.73 m2)且尿蛋白持续>1 g/d的患者，在连续使用3～6个月的最佳支持治疗(包括RAS阻滞剂以及良好的血压控制)后，若疗效不明显，建议使用6个月的糖皮质激素进行治疗。Pozzi等[10-11]做过2次前瞻性随机对照研究，将86例血肌酐<1.5 mg/dL，平均尿蛋白在1～3.5 g/d的意大利患者随机分为2组，试验组43例分别在第1，3，5个月初连续使用甲强龙(1 g/d)冲击治疗3 d，间期隔天使用泼尼松(0.5 mg/kg)连治疗6个月；对照组43例予以支持治疗，5年及10年后的研究结果显示，试验组在降低尿蛋白及保护肾功能疗效上明显优于对照组。一个涉及7个RCT研究包含共386例患者的荟萃分析[12]提示，糖皮质激素在保护肾功能及减少蛋白尿方面具有显著的统计学意义，但胃肠道反应是一个值得注意的不良反应。最近的另一项meta分析[13](9项相关试验，包括536例尿蛋白>1 g/d和肾功能正常的患者)建议高剂量和短期的糖皮质激素治疗具有肾脏保护作用，而低剂量、长期的治疗则没有。

2.2环磷酰胺(cyclophosphamide，CTX)联合糖皮质激素 环磷酰胺联合糖皮质激素的治疗方案并不是治疗IgA肾病的常规选择，目前在世界范围内，有几个研究小组进行了这方面的研究，证实其有可能缓解IgA肾病的进展，但也有研究发现其并无明显的益处。

Ballardie等[14]的研究表明，使用环磷酰胺治疗的患者5年肾存活率明显好于对照组，在经过6个月及12个月的治疗后，患者的血尿及蛋白尿明显减少。但这个研究的病例数较少，且在控制患者血压的治疗中对于肾素-血管紧张素抑制剂的使用剂量值得商榷，这可能导致了2组患者肾存活率的差异性。在另一项前瞻性研究[15]中，12例有新月体形成的IgA肾病患者接受了3 d的甲强龙冲击治疗后，继续使用6个月的环磷酰胺进行治疗，结果他们的血清肌酐和蛋白尿均有改善，提示了环磷酰胺在新月体形成的肾小球肾炎中可能具有益处。而最近中国的一项多中心研究[16]，涉及113例患者，结果显示上述联合治疗对保护肾功能无益。而最新KDIGO指南建议激素联合CTX治疗可用于有新月体形成伴肾功能急剧恶化的IgAN患者，其具体治疗方案类似于ANCA相关性血管炎[4]。

2.3霉酚酸酯(mycophenolate mofetil，MMF) 在目前发表的使用MMF治疗IgA肾病的临床研究中，得出了截然不同的结论，这可能与研究对象的种族、治疗的时间长短等不同有关。在一项治疗40例中国患者的研究中[17]，治疗组使用MMF治疗6个月后，其蛋白尿的总体缓解率与对照组具有明显的统计学差异，而在控制血压、肌酐及肌酐清除率方面，两者则没有差异。随后，研究者对这批患者进行了6年的随访观察，结果6年后2组的蛋白尿差异性消失，但使用MMF患者的肾功能较对照组则更好[18]。在另一项意大利研究中，研究者发现MMF能缓解肾功能并使肾功能得到改善[19]。在相关荟萃分析研究中，Liu等[20]分析了29个RCT研究，其中包含了1 466例中国患者，结果显示MMF较糖皮质激素有更好的缓解蛋白尿的效果。Chen等[21]选取了8项RCT研究，其中涉及357例患者，分析显示MMF与其他治疗方法的疗效及不良反应比较差异均无统计学意义，在降低尿蛋白及保护肾功能方面无确切疗效。Tan等[22]在MMF治疗IgA肾病的系统回顾研究中显示， MMF治疗对于早期的患者可以有效降低蛋白尿，对于中晚期患者无任何益处。而最新的KDIGO指南则不建议使用MMF[4]。

总体而言，MMF在中国人的研究中对于缓解蛋白尿的效果较好，而在欧美人群中则较差；关于MMF在IgA肾病治疗中的确切疗效，还需要进一步的观察及研究来证实。

3 其他治疗方法

体外研究表明，过氧化物酶体增殖物激活受体-γ(PPAR-γ)激动剂能通过下调IgA肾病患者血管紧张素的表达受体亚型从而减弱肾小管上皮细胞炎症反应[23]。在IgA肾病的动物模型中证实，使用PPAR-γ和ARB的双重治疗在控制炎症和调控肾小管上皮中的血管紧张素Ⅱ信号细胞方面具有协同效应[24]。

一项关于靶向回盲部位的肠道布地奈德的预实验显示，在给予了6个月的治疗后再观察3个月，受试患者的蛋白尿中值减少了23%，eGFR增加了8%[25]。基于这些令人鼓舞的结果，目前多中心的IIb期临床试验正在欧洲开展。

脾酪氨酸激酶(SYK)是一种蛋白酪氨酸激酶，它可能在IgA肾病细胞炎症反应和细胞增殖方面参与了下游信号的调控。有研究表明，在IgA肾病患者的肾活检中发现了磷酸化的SYK表达的增加，药理性抑制Syk基因或用SiRNA敲除Syk基因可以显著降低IgA肾病患者的人系膜细胞中致炎症递质的增加和合成，还抑制了系膜细胞的增生[26]。

4 中医药治疗

IgA肾病根据其临床特点可归属于中医学“血证”“尿血”“水肿”“腰痛”等范畴。属本虚标实或虚实夹杂之证。本病在急性期多由外感风热、湿热之邪下移膀胱，热伤血络，或湿热内聚瘀血阻络，迁延日久，则正气损伤，导致脾肾气虚、气阴两虚、肝肾阴虚等。在疾病的过程中，以肾为主要病变中心，并可涉及肝脾。中医辨证的流程为: 首辨分期(急性发作期、慢性持续期)，再辨主证、次证；先辨正虚， 再辨邪实[27]。

4.1分期论治 聂莉芳根据IgA肾病发病及病程演变的特点，将其分为急性发作期与慢性迁延期，临床治疗主张首辨病期，在此基础上再辨证。急性发作期以风热袭肺证和下焦膀胱湿热证最为常见，前者常以银翘散加减化裁，而后者则以加味导赤散治疗。而迁延期的治疗则注重调治肝、脾、肾三脏，强调从三脏的生理特点出发，以复其生理之常[28]。张铎老中医认为IgA肾病急性发作期中医辨证属于肾经实热证，以泻肾凉血法为治疗大法；而对于IgA肾病的慢性迁延期，张老认为，肾气肾阴两虚证是其迁延的关键因素，因此补益肾气肾阴就是治疗IgA肾病慢性迁延期的关键[29]。张玉龙认为IgA肾病急性发作期主要以感受外邪，特别是风热湿毒为发病的主要病因，治疗上主要以银翘散、麻黄附子细辛汤合越婢加术汤、小柴胡汤等加减；慢性迁延期则分清标本虚实，标本兼顾而施治，主要以补中益气汤、知柏地黄汤合二至丸、参芪地黄汤等加减[30]。

4.2分型论治 中华中医药学会肾病分会将IgA肾病分为肺卫风热、迫血下行证，下焦湿热、迫血下行证，气阴两虚证，肝肾阴虚证，脾肾气虚证共五型[31]。而临床医家们则多根据自身的临床经验辨证施治。

何灵芝认为，IgA肾病病机以气虚为主，辨证则分为肺脾气虚型、脾肾气虚型、肺肾两虚型、脾肾阳虚型、肝肾阴虚型、气阴两虚型、阴阳两虚型，并确定了以益气健脾、补肺益肾、补益肝肾、双补气阴、滋阴补阳等为主的治疗方法[32]。金劲松教授根据邪实与本虚两个阶段，将疾病分为:①风热犯肺证，治宜清热宣肺、凉血止血，方用银翘散加减；②湿热下注证，治宜清热利湿、凉血止血，方用小蓟饮子加减；③肺脾气虚证，治宜补肺健脾，方用参苓白术散加减；④阴虚火旺证，治宜滋补肝肾、滋阴降火，方用知柏地黄丸合二至丸加减；⑤脾肾气阴两虚证，治宜益气养阴，方用参芪地黄汤加减[33]。程晓霞主任将IgA肾病分为风热伤络、下焦湿热、气阴两虚、脉络闭阻等证型，分别拟以银翘散、小蓟饮子、二至丸合四物汤、复方积雪草加味治疗。若出现新进加重的困乏、眩晕、水肿逐渐加重；泡沫尿，尿蛋白定量>1.0 g/d；检查见血压、 血肌酐、尿蛋白等从原先稳定的水平出现波动、 升高; 肾脏病理出现细胞的增生、 间质炎症细胞的浸润或节段性毛细血管襻坏死、 小细胞性新月体形成和/或足突广泛融合；苔薄腻、脉细弦或沉，则考虑兼有风湿内扰，方选原辨证方加汉防己6 g、桑枝15 g、雷公藤制剂等治疗[34]。

4.3专方专药 余仁欢等[35]运用益气滋肾颗粒治疗IgA肾病，结果发现治疗组蛋白尿恢复正常的比例为34.88%，尿蛋白定量平均下降42.6%，明显优于对照组的20%和32.6%。说明益气滋肾颗粒在蛋白尿治疗方面具有较好的疗效。王少华等[36]运用血尿康胶囊治疗IgA肾病引起的血尿，结果发现血尿康胶囊有减轻IgA肾病血尿、蛋白尿作用，控制血尿疗效优于雷公藤多苷，改善中医临床症候积分、改善腰膝酸软等症状方面优于雷公藤多苷。林燕等[37]观察疏利少阳标本兼治法之肾络宁治疗IgA肾病气阴两虚兼有湿热证的患者，发现其能较好改善患者症状，有效减少患者血尿、尿蛋白，保护肾小管功能，且在减少血尿方面优于对照组。马红珍等[38]运用加减参芪地黄汤治疗IgA肾病气阴两虚证患者，证实其能有效减轻IgA肾病气阴两虚证患者的临床症状，减少蛋白尿，改善肾功能。

5 不足与展望

现在的医学治疗模式已逐渐由群体化的治疗方案向个体化的治疗方案发展，中医运用整体观与辨证论治，在个体化的治疗模式上具有独特的优势，其能较好地改善患者的症状与指标且毒副作用较小。但也正因为此，其可重复性欠佳，也很难实现大规模的循证医学证据而不能被现代医学广泛认可。现代医学的治疗优势在于起效快，作用靶点明确，但目前尚没有针对IgA肾病的特异性治疗。指南肯定了ACEI/ARB类药物的治疗主导地位，但其作用有限，糖皮质激素与其他免疫抑制剂的治疗效果仍存在较大的争议。

在今后应更好地做到中西医结合治疗，发挥其各自的优势与互补不足，完善中医证候与西医病理类型之间的关系，发现其规律性，并制定出可重复的临床治疗方案；运用中西医结合开展多中心、大样本的循证医学临床实践，增加中西医结合治疗本病的循证医学证据积累，为制订具有我国特色的IgA肾病中西医诊疗指南奠定坚实的基础。

[1] Wyatt RJ，Julian BA. IgA nephropathy[J]. N Eng1 J Med，2013，368(25)：2402-2414

[2] Li LS，Liu ZH. Epidemiologic data of renal diseases from a single unit in China:analysis based on 13519 renal biopsies[J]. Kidney Int，2004，66(3)：920-923

[3] 王海燕. 肾脏病学[M]. 3版. 北京:人民卫生出版社，2008:993

[4] KDIGO clinical practice guidelines for glomerulonephritis (2012)Chapter 10:immunoglobulin A nephropathy[J]. Kidney Int Suppl，2012，2(3)：S209-S217

[5] Yuzawa Y,Yamamoto R,Takahashi K,et al. Evidence-based clinical practice guidelines for IgA nephropathy 2014[S]. Clin Exp Nephrol，2016,20(4):511-535

[6] Cheng J，Zhang W，Zhang XH，et al. ACEI/ARB therapy for IgA nephropathy:a meta analysis of randomised controlled trials[J]. Int J Clin Pract,2009,63(6):880-888

[7] Cheng J，Zhang X，Tian J，et al. Combination therapy an ACE inhibitor and an angiotensin receptor blocker for IgA nephropathy:a meta-analysis[J]. Int J Clin Pract,2012,66(10):917-923

[8] Tang SC，Lin M，Tam S，et al. Aliskiren combined with losartan in immunoglobulin A nephropathy:an open-labeled pilot study[J]. Nephrol Dial Transplant,2012,27(2):613-618

[9] Szeto CC，Kwan BC，Chow KM，et al. The safety and short-term efficacy of aliskiren in the treatment of immunoglobulin A nephropathy-a randomized cross-over study[J]. PLoS One,2013,8(5):e62736

[10] Pozzi C，Bolasco PG，Fogazzi GB，et al. Corticosteroids in IgAnephropathy:a randomised controlled trial[J]. Lancet，1999，353(9156):883-887

[11] Pozzi C，Andrulli S，Del Vecchio L，et al. Corticosteroid effectiveness in IgA nephropathy:long-term results of a randomized，controlled trial[J]. J Am Soc Nephrol，2004，15(1):157-163

[12] Cheng J，Zhang X，Zhang W，et al. Efficacy and safety of glucocorticoids therapy for IgA nephropathy:a meta-analysis of randomized controlled trials[J]. Am J Nephrol,2009,30(4):315-322

[13] Lv J，Xu D，Perkovic V，et al. Corticosteroid therapy in IgA nephropathy[J]. J Am Soc Nephrol,2012,23(6):1108-1116

[14] Ballardie FW，Roberts IS. Controlled prospective trial of rednisoloneand cytotoxics in progressive IgA nephropathy[J]. J Am Soc Nephrol，2002，13(1):142-148

[15] Tumlin JA，Lohavichan V，Hennigar R. Crescentic，proliferative IgA nephropathy:clinical and histological response to methylprednisoloneand intravenous cyclophosphamide[J]. Nephrol Dial Transplant,2003,18(7):1321-1329

[16] Lv J，Yang Y，Zhang H，et al. Prediction of outcomes in crescenticIgA nephropathy in a multicenter cohort study[J]. J Am SocNephrol，2013，24(12):2118-2125

[17] Tang S，Leung JC，Chan LY，et al. Mycophenolate mofetil alleviates persistent proteinuria in IgA nephropathy[J]. Kidney Int,2005,68(2):802-812

[18] Tang SC，Tang AW，Wong SS，et al. Long-term study of mycophenolate mofetil treatment in IgA nephropathy[J]. Kidney Int,2010,77(6):543-549

[19] Roccatello D，Rossi D，Marletto F，et al. Long-term effects of methylprednisolone pulses and mycophenolate mofetil in IgA nephropathy patients at risk of progression[J]. J Nephrol,2012,25(2):198-203

[20] Liu Y，Xiao J，Shi X，et al. Immunosuppressive agents versus steroids in the treatment of IgA nephropathy-induced proteinuria:A meta-analysis[J]. Exp Ther Med，2016，11(1):49-56

[21] Chen Y，Li Y，Yang S，et al. Efficacy and safety of mycophenolatemofetil treatment in IgA nephropathy:a systematic review[J]. BMC Nephrol，2014，15(1):193-202

[22] Tan CHR，Loh PT，YANG WS，et al. Mycophenolate mofetil in the treatment of IgA nephropathy:a systematic review[J]. Singapore Med J，2008，49(10):780-785

[23] Xiao J，Leung JC，Chan LY，et al. Crosstalk between peroxisome proliferator activated receptor-gamma and angiotensin Ⅱ in renal tubular epithelial cells in IgA nephropathy[J]. Clin Immunol,2009,132(2):266-276

[24] Lai KN，Chan LY，Guo H，et al. Additive effect of PPAR-γ agonist and ARB in treatment of experimental IgA nephropathy[J]. Pediatr Nephrol,2011,26(2):257-266

[25] Smerud HK，Barany P，Lindstrom K，et al. New treatment for IgA nephropathy:enteric budesonide targeted to the ileocecal region ameliorates proteinuria[J]. Nephrol Dial Transplant,2011,26(10):3237-3242

[26] Kim MJ，McDaid JP，McAdoo SP，et al. Spleen tyrosine kinase is important in the production of proinflammatory cytokines and cell proliferation in human mesangialcells following stimulation with IgA1 isolated from IgA nephropathy patients[J]. J Immunol,2012,189(7):3751-3758

[27] 中国中西医结合学会肾脏疾病专业委员会. IgA肾病西医诊断和中医辨证分型的实践指南[J]. 中国中西医结合杂志，2013,33(5):583-585

[28] 徐建龙，孙红颖，王瑞芳. 聂莉芳分期辨治IgA肾病用药经验[J]. 上海中医药杂志，2009，43(12):1-3

[29] 高云霞，张铎. 张铎老中医治疗IgA肾病的经验[J]. 中国中西医结合肾病杂志，2016，17(2):100-101

[30] 苟中富. 张玉龙治疗IgA肾病学术经验撷要[J]. 四川中医，2015，33(7):1-3

[31] 中华中医药学会肾病分会. IgA肾病的诊断﹑辨证分型和疗效评定(试行方案)[J]. 上海中医药杂志，2007，41(5):9-10

[32] 陈迪，赵丹妮，何灵芝. 何灵芝主任辨治IgA肾病经验[J]. 浙江中医药大学学报，2014，38(2)：153-155

[33] 蔡红，金劲松. 金劲松辨证治疗肾病经验[J]. 湖南中医杂志，2014，30(1):26-28

[34] 何邦友，程晓霞. 程晓霞主任医师诊治IgA肾病经验[J]. 中国中西医结合肾病杂志，2014，15(6):537-538

[35] 余仁欢，聂莉芳，徐建龙，等. 益气滋肾颗粒干预IgA肾病蛋白尿的临床疗效评价[J]. 中国中西医结合肾病杂志，2010，11(8):721-722

[36] 王少华，张红霞，卢志远，等. 血尿康胶囊治疗IgA肾病血尿的临床疗效观察[J]. 中国中西医结合肾病杂志，2012，13(8):730-732

[37] 林燕，曹式丽，何永生，等. 肾络宁治疗IgA肾病的临床疗效及安全性评价[J]. 中国中西医结合肾病杂志，2010，11(8):700-703

[38] 马红珍，陈红波，何灵芝，等. 加减参芪地黄汤治疗IgA肾病“气阴两虚”证临床疗效观察[J]. 浙江中医药大学学报，2012，36(5):491-496