γ-氨基丁酸与痛性糖尿病周围神经病变的关系

侯 娜，冷锦红

(1. 辽宁中医药大学，辽宁 沈阳 110032；2. 辽宁中医药大学附属医院，辽宁 沈阳 110032)

正常人患糖尿病的概率日益增加，预计2030年全球糖尿病病人约占总人口(36.6亿)的9.9%[1]，其中约1/3的糖尿病患者会发生痛性糖尿病周围神经病变(painful diabetic peripheral neuropathy，PDPN)[2]。PDPN患者神经痛的症状主要表现为自发性和超敏化[3]，大大降低了患者的生活质量。γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)作为天然的非蛋白质氨基酸，在生物体内广泛分布，它由谷氨酸脱羧酶(Glutamate decarboxylase，GAD)催化生成。GABA有三种受体，分别为A型、B型以及C型，其中A型和C型为离子型，B型为代谢型。GABA作为神经元间隙中的抑制性神经递质，能够影响血糖，痛觉传递以及神经发育。当其功能下降时，会引起高血糖、痛觉超敏以及神经病变，从而参与痛性糖尿病周围神经病变的发病机制 。

1 GABA功能下降在PDPN的血糖调节中的作用

GABA的合成与谷氨酸脱羧酶(GAD)催化有关。它主要存在于大脑神经元突触间隙中，此外胰岛β细胞也有少量分泌。GABA受细胞膜上的非等位基因型GAD65 和GAD67的调控。GAD65和GAD67主要存在于高尔基体膜上和细胞外的囊泡中，而在缺乏GAD65时GAD67主要存在于胰岛β细胞的胞质中。GABA在神经元和胰岛β细胞中的合成过程是不一样的，神经元中 GAD67同源二聚体能够在胞浆内、高尔基体和水泡膜中合成 GABA，在胰岛β细胞中 GAD65不能诱导 GAD67释放，所以胰岛β细胞中只有 GAD65同源二聚体和 GAD65异二聚体进入胰岛β细胞， 促进新合成 GABA的快速积累，达到分泌以及微调胰岛中的 GABA信号分子的功能[4]。在胰岛中产生的GABA促进胰岛β细胞再生，从而使胰岛素分泌增多[5]。成熟的胰腺存在三种主要的细胞亚型，即腺泡、导管和内分泌细胞。这些细胞构成的细胞聚集体称为成胰岛，胰岛有五种细胞亚型α、β、δ、ε以及胰多肽细胞，分别分泌胰高血糖素、胰岛素、生长激素抑制素、胃饥饿素和胰多肽。 而GABA通过下调细胞中α表达，将α细胞转化成β细胞，从而增加体内胰岛素的分泌[6]。胰岛β细胞表达GAD，产生GABA。而GABA能够抑制胰腺内的α细胞分泌胰高血糖素[7]。1型糖尿病是胰岛β细胞因免疫损伤而发生。当胰岛细胞数量减少时，GABA生成减少，α细胞释放胰高血糖素数量增多，进而升高了体内血糖。

脂肪细胞、β细胞功能紊乱以及和巨噬细胞有关的慢性炎症在与肥胖有关的胰岛素抵抗和2型糖尿病(受Treg的负性调节)中发挥至关重要的作用。由巨噬细胞和淋巴细胞表达的GABA受体与GABA结合后，通过抑制与肥胖有关的炎症反应(即降低巨噬细胞浸润脂肪组织的频率)以及对Treg的正向调节(即增加CD4+Foxp3+Tregs表达的频率)，降低高脂膳食大鼠空腹血糖，改善葡萄糖糖耐量和胰岛素抵抗[8]。有实验研究发现GABA通过提高怀孕大鼠后代血清瘦素、脂联素以及IL-6水平，而改善其胰岛素抵抗[9]。

下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)能够调节人体对外界压力的生理反应。促肾上腺皮质激素释放激素CRH神经元存在于下丘脑室旁核内，HPA轴受CRH神经元调节。CRH神经元激发CRH释放，CRH激发垂体释放促肾上腺皮质激素ATCH，进而引发人体肾上腺糖皮质激素的分泌。CRH神经元活性受δ亚型GABAA受体的调节，四氢脱氧皮质酮通过与δ亚型GABAA受体作用抑制CRH神经元的活性，从而抑制HPA轴的活性[10]。故GABA受体活性低下时，可能会引起HPA轴功能亢进。HPA轴功能亢进释放大量糖皮质激素，造成1型DM中胰岛β细胞功能受损和2型DM中胰岛素敏感性降低[11-12]，从而加重PDPN的病情进展。

因此γ-氨基丁酸及其A型受体通过增生胰岛β细胞和改善胰岛素抵抗，降低血糖。当GABA功能下降时，人体内血糖升高，加重PDPN发病。

2 GABA功能下降在PDPN的痛觉机制中的作用

外周伤害性感受器接受伤害信号，通过有髓鞘的Aδ和无髓鞘的C类传入纤维送达脊髓背角Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ层，释放谷氨酸、 P物质，激活背角投射神经元，传损伤信号至脑干、丘脑等上位脑区的核团，然后经过一定处理后，送至大脑皮质而引起痛觉。有实验研究发现，脊髓内部的GABA在背角浅层调节痛觉信息[13]。

神经痛主要是由外周神经受损引起[14]。脊髓痛觉信号传递通路将外周神经受损产生的伤害信号传到更高级的中枢。GABA在其中起到关键作用，一方面GABA可以修复神经损伤而减轻疼痛；另一方面GABA作为抑制性神经递质，与其受体结合抑制痛觉信号传导而发挥抗痛敏化的作用。背根神经节(DRG)和背角上(DH)的痛觉感受神经元，在糖尿病的病理条件下会变得更加敏感，造成PDPN逐渐发展。 在1型和2型的动物模型中提高痛觉受器的兴奋性是DRG和DH上离子通道异常，其中包括脊髓GABA抑制功能下降[15]。

GABAA受体在将外周痛觉信号传入高级中枢的脊髓痛觉信息传递中有着重要作用。首先，GABAA受体跟疼痛传输有关，原因在于它是配体门控氯离子通道受体[16-17]。 钙激活氯离子通道在大鼠背根神经节GABA诱导的内向电流中发挥着重要的作用，而背根神经节又连接着外周和中枢神经系统[18]。所以GABAA受体能有效减轻神经痛症状与钙激活氯离子通道有关。激发高阈值初级传入神经纤维例如Aδ纤维和C纤维，能够触发伤害性疼痛。而选择性地激发低域值初级神经纤维例如Aβ纤维通常情况下不引起疼痛。但在炎症条件下，激活低域值机械性感受器诱发的 Aβ纤维脉冲会导致机械性痛觉超敏。GABAA受体能够调控炎症，从而抑制炎症引起神经损伤而致的疼痛[19]。此外初级神经元GABAB受体的丢失也会引起痛觉超敏[20]。细胞外信号激酶1/2(ERK1/2)的激活意味着脊髓中枢敏感化的形成。加巴喷丁作为GABA的衍生物通过降低ERK1/2磷酸化水平，抑制痛觉超敏[21]。GABA及GABAA型、B型受体参与了神经痛觉超敏的调控，当对神经节使用GABA激动剂，大鼠疼痛都会相应减弱[19，22]。

3 GABA功能下降在PDPN的神经病变中的作用

GABA通过与钙离子之间的相互作用，参与一系列广泛的神经系统的生理性功能。钙离子和GABA机制在细胞和系统层面使神经元活动保持相对稳定状态。当Ca2+/GABA控制下降会启动若干级联过程导致保护屏障减弱(尤其是血脑屏障)，同时导致胞内钙化和路易氏小体出现。在细胞和组织层面上，突触传递机制和新陈代谢之间的联系，通过Ca2+/GABA抑制共同作用，引起神经元失衡以及自动破坏。 胞内钙含量异常启动的GABA功能下降病因学，适合于人类所有的神经变性过程[23]。说明GABA功能下降及其含量减少参与神经病变的过程。α-SNCA(α-突触核蛋白)在突触前终端，维持对神经元动作电位反应的突触小泡的供应和释放中发挥了重要的作用。 胞内钙离子含量对于细胞代谢和活性有赖于α-SNCA作用[24-25]。然而当细胞内钙浓度过高时，会过多地结合SNCA导致细胞凋亡和神经退变[26]。GABA受体的δ亚型分布在 T细胞上，这种淋巴细胞上的GABA受体对GABA有很高的亲和力，GABA与淋巴细胞上的GABA受体结合，抑制 T细胞功能以及T细胞周期，抑制神经系统中的炎症反应而减轻神经损伤[27]。在大脑早期发育中，激发GABAA受体活性，有利于突触的发展和神经元生长；而抑制GABAA受体活性，则会造成神经元死亡[28]。有研究发现，GABAB受体通过直接影响神经轴索和间接影响神经膜细胞隔间，以促进神经再生，减轻神经病变引起的疼痛[29]。

4 总 结

脊髓抑制功能障碍和周边小纤维病变可能会引起PDPN的发病，而GABA作为抑制性神经递质参与脊髓的抑制功能[30]。1型糖尿病是胰岛炎和胰岛β细胞减少引起的自身免疫性疾病。目前为止，几乎没有任何治疗可以同时针对这两个问题，但有研究发现GABA可以通过免疫调节以及促进胰岛β细胞生成，解决这两方面的问题而降低血糖[31]。此外，神经炎症可以引起神经痛也可以引起神经损伤。 所以免疫调节在PDPN中的发病中起到至关作用。脾脏是机体最大的外周淋巴组织，具有造血和过滤血液的作用，同时也是淋巴细胞接受抗原刺激，产生免疫应答和免疫效应分子的重要器官。所以脾脏脏器指数下降会直接导致免疫功能异常。有实验研究发现GABA能够治疗慢性胰腺炎，以及能够改善脾脏整体的抗氧化水平[32-33]。GABA能够提高小鸡血浆中的IL-2、IgA、IgG和IgM水平，以及B和T淋巴细胞亚群水平而实现免疫保护的作用[34]。

综上所述，γ氨基丁酸功能下降参与痛性糖尿病周围神经病变的发生发展，其机制的探讨可能为PDPN的治疗提供新靶点。