张 浩,胡明会,夏小雯,乔明琦
(山东中医药大学,济南 250355)
情志病是指情志强烈的或持久的刺激,致使人体气机紊乱、脏腑功能失调而发生的一类疾病[1]。抑郁症属于中医情志疾病范畴,是一种负性情绪,使人心境低落,兴趣丧失,愉快感降低,是个体对环境和内在刺激的一种情绪反应,除情绪外还包含行为和身心不适,具有慢性、易复发、高患病率、高死亡率的特点,严重影响患者工作、生活[2]。目前相关研究虽愈加深入,但抑郁症病因、抗抑郁药作用机制都不明确,抗抑郁药物疗效尚不足30%[3],深入对抑郁症的研究,从源头阐明病因,研发抗抑郁药物等工作刻不容缓。中药及其复方抗抑郁优势渐显,从中药中寻找抗抑郁药研制与开发蕴含巨大潜力。
抑郁症(Depression)又称抑郁障碍,是以心境障碍或情感性障碍为主要临床特征,具体表现为悲观、兴趣减退、情绪低落、失眠等,甚则自杀。中医文献并没有抑郁症这一概念,而中医郁证与西医学抑郁症临床表现十分相似,故中医将抑郁症归属于郁证范畴。中医认为抑郁症病因为情志不舒,病机为气机郁滞,推动无力,气血运行不畅而致。《古今医统大全》云:“郁为七情不舒,遂成郁结”。《灵枢·本神》写到:“忧愁者,气闭塞而不行”。肝为刚脏,主升、主动,主疏泄、调畅气机,调查发现肝郁抑郁症发病最多,肝失疏泄引发经前期综合征(PMS)发病率高达30%~40%[4]。整理医案发现,调畅气机是古代医家最常用的方法[5]。乔明琦等[6]经过多年研究提出的“肝主调控情志论”,临床数据不断证明抑郁症从肝论治的合理性和科学性[7]。
王某,女,24岁,山东省济南人,因长期情绪低落,伴乏力,无心工作,不愿做家务,于2009年8月17日前来就诊。舌质红,苔薄黄,脉缓。诊其为抑郁症,肝郁脾虚,治以疏肝解郁、补气健脾。处方:生黄芪25 g,红参12 g,炒白术12 g,桂枝15 g,炒白芍15 g,柴胡10 g,郁金15 g,合欢花10 g,首乌藤25 g,水煎服,1剂/d,6剂,嘱其按时服药。1周后复诊:情绪明显好转,乏力减轻,能主动做事,渴望运动,舌质淡红,苔薄黄,脉平。上方再服6剂,药后诸症无几,已无大碍,调养1周后,诸症痊愈。
处方为逍遥散合补中益气汤加减,疏肝解郁,益气健脾,为肝郁血虚、脾失健运之经典组合,尤其适用于上述情绪抑郁、身体乏力患者。综观本方配伍大意,以黄芪、红参益气健脾。《伤寒来苏集》记载“凡脾胃一虚,肺气先绝”。元气不足,故乏力、懒动,以黄芪、红参补之,补脾胃而生气。既补元气又补肺气,补脾补肺,改善患者怠倦乏力,不思饮食之症状。有“脾脏补气健脾第一要药”美誉之白术补气健脾,炒用补气健脾之力倍增,黄芪白术相配益气升提、补气活血。桂枝温通经脉又开宣肺气、畅行卫气。白芍养血和营,柔肝平肝,桂芍相须,调和营卫,温助阳气,又能协红参、黄芪补气养血。柴胡苦泄辛行,调达肝气,疏肝解郁,味薄气轻,使胃中下沉之清气得以上腾。郁金味辛能散能行,行气活血,解郁开窍,还能清心火,专理气滞。合欢花入心、肝,“安五脏,利心志,令人欢乐无忧”,善解抑郁,改善患者心神不宁、忿怒忧郁之症状。首乌藤养心安神,有助睡眠。可见本方配伍严谨,选药精当,有补有散,调和气血,补气、健脾、养血、固本,于是脾胃调和,水谷精气化生有源,气虚乏力、不思饮食之症得解。气机畅达,疏泄有度,和心志,解郁结,以除情志不舒之证。。
动物实验和临床试验表明,多种中药具有显著抗抑郁效果。现代医学对于抑郁症更注重微观机制的研究,研究证明抑郁症患者体内5-羟色胺(5-HT)、多巴胺(DA)、高香草酸(HVA)、5-羟吲垛乙酸(5-HTAA)、去甲肾上腺素(NE)的含量均偏低,这就是“单胺耗竭假说”[8]。林昱等[9]采用补肾解郁方(含黄芪、郁金、白芍、柴胡、白术等)对比氟西汀治疗治疗126例抑郁症,有效率高达91.27%,并进一步证实补肾解郁方可提高脑组织中NE和5-HT的含量。许政等[10]应用盐酸帕罗西汀联合中医辨证论治,从标本两方面对功能性消化不良焦虑抑郁患者进行治疗,不仅有效改善了其消化不良症状,更有效缓解了患者的焦虑和抑郁症状。
对抑郁症的发病机制一些学者用“卫生假说”(Hygiene Hypothesis)或“老朋友假说”(Old Friends hypothesis)解释,是目前研究的热点[11]。假说认为人体内的微生物数量跟种类在逐渐减少,而微生物的减少导致消化吸收、抑制致病菌群、清除体内有毒有害物质的能力减弱,免疫系统被迫过度激活,抑郁症因此而出现[12]。临床结果显示,有相当一部分肝炎患者在抗病毒治疗时会出现抑郁状态,可能与人体内细胞菌群的改变有关。研究[13]发现饮用含有肠道益生菌的乳制品能改善患者的抑郁状态。
《珍珠囊》记载:“黄芪……壮脾胃”,为补中益气之要药,善入脾胃,又能入肺补益肺气。现代药理研究证明其能增强造血功能,减少出血,入脾经能促进小肠运动、增强胃肠动力。明显促进血清中抗体生成增强体液免疫,增加血液中白细胞总数,提高血清溶血素水平,增强人体非特异性免疫功能。黄芪多糖显著调节淋巴细胞亚群比例,促进淋巴细胞再循环[14]。刘铭[15]用芪苈强心胶囊(黄芪、人参、桂枝等)治疗焦虑抑郁31例,结果表明其能显著改善患者的情绪障碍。王晓燕等[16]用清心莲子饮(黄芪、人参、柴胡等) 治疗忧思抑郁、烦躁症效果显著。王玉霞等[17]发现益气养阴解郁法(黄芪、柴胡、白芍等) 有效率高达到83%,并明显改善抑郁症患者忧愁善感、易怒烦躁、少气懒言、神疲乏力等临床症状。赵瑾等[18]、张彦等[19]用芪参复康胶囊(黄芪、西洋参、白芍、白术等)改善抑郁症状疗效肯定,起效快,不良反应小。同时能增强记忆,提高认知功能,并推测其机理可能与抑制下丘脑-垂体-肾上腺轴兴奋性,调节5-HT含量有关。抑郁大鼠穴位埋植黄芪缓释剂、穴位注射黄芪注射液,解郁作用明显,能显著提高大鼠体重,并能显著改善其行为学指标[20],如探究能力、奖赏反应,防止细胞受损,提高免疫功能。可见黄芪治疗抑郁症作用巨大,疗效显著。
红参有“百草之王”之美誉,为人参经炮制后由白变红而具有特有成分、独特药理作用,有“增效减毒”之效,具有抗衰老、延寿的作用。实验发现红参水提取物可以延长果蝇的平均寿命和最高寿命[21],具体可能与人参皂苷调节神经系统、调节免疫、抗氧化、延缓衰老基因的表达等作用有关[22]。通过促进bcl-2表达,增加bFGF含量,抑制了Bax表达,保护视网膜神经节细胞[23],对治疗糖尿病视网膜病变疗效显著。缺氧和抗疲劳药理实验证实,红参能提高小鼠耐缺氧、抗疲劳能力[24],说明红参抗疲劳作用效果显著。人参皂苷如齐墩果酸类,有抗炎、解毒、改善T-淋巴细胞功能等作用。人参二醇能兴奋中枢、提高学习记忆能力、增加海突触、调节5-HT含量、提高神经可塑性等作用。红参的药理作用均表明其具有显著解除抑郁作用。
白术在《神农本草经》位列上品,《本草通玄》记载:“补脾胃之药,更无出其右者”,麸炒之后燥性缓和,健脾之力增强,长于治疗脾胃不和、倦怠乏力之症。动物实验证实,白术煎剂能促进小鼠胃排空,提高小肠推动力;白术多糖(PAM)能激活ConA/PHA,促进淋巴细胞转化,调节小鼠脾淋巴细胞免疫功能[25]。白术水煎剂能抑制常见细菌。白术挥发油能提高小鼠非特异性免疫能力,延长肿瘤小鼠寿命,抑制肿瘤细胞生长[26]。通过提高全血谷胱甘肽过氧化物酶、红细胞超氧化物歧化酶活性抗衰老。
白芍味苦而酸,入肝、脾经,具有养血敛阴、柔肝止痛、平抑肝阳等功效[27]。帕夫林即白芍总苷(TGP)的胶囊制剂,是目前临床抗炎、免疫调节常用药,效果明显。研究证实芍药苷(PF)通过减少海马中Caspase-3表达,提高谷胱甘肽过氧化物酶、总超氧化物岐化酶(T-SOD)活性,减少丙二醛(MDA)含量改善大鼠空间识别障碍,增强学习记忆能力[28]。张洪财等[29]研究发现白芍有抗抑郁样作用,其提取物能有效减少小鼠悬浮和悬尾不动时间,其缓解抑郁症状可能与TGP降低单胺氧化酶(MAO)浓度和活性、增加大鼠神经生长因子含量有关[30]。近年来研究白芍及其主要成分保肝作用的学者日渐增多,发现其能够全方位的保护多种类型肝损伤,并能延长肝癌患者寿命[31],也为抑郁症从肝论治提供新的证据与支持。
柴胡为治疗肝失疏泄、气机郁结之要药,本品可升举脾胃清阳之气,长于治疗情志抑郁、神疲食少等症。葛鑫宇等[32]以柴胡桂枝汤对比舍曲林治疗80例抑郁症患者4周,结果两者改善患者症状方面疗效相当,而在改善证候方面柴胡桂枝汤显著优于舍曲林。张煜鑫等[33]以柴胡桂枝汤加味对比酸枣仁汤治疗60例失眠症患者,评价睡眠改善情况以匹兹堡睡眠质量指数(PSQI)为准,抑郁水平改善以汉密尔顿抑郁量表(HAMD)为准,观察组有效率为87%,对照组67%,说明柴胡桂枝汤加味能够显著改善患者的睡眠情况,并能有效改善患者抑郁情绪。研究表明[34]柴胡皂苷能抑制乙酰胆碱水解,进而减少少阳证之心烦,改善抑郁情绪,改善认知能力,提高学习记忆能力。
《本草备要》记载:“郁金,行气,解郁,泄血,破瘀”。《本草衍义补遗》记载:“郁金治郁遏不能散”。《本草汇言》也记载:“郁金其性轻扬,能散郁滞,顺逆气”,为治郁理气之常用药。钱海兵等[35]实验表明,郁金水提物改善大鼠行为学评分、蔗糖水消耗量效果显著。郭玉凡等[36]以舒郁散(郁金、柴胡等)治疗抑郁症60例,效果显著。李洋等[37]用舒肝解郁饮(郁金、柴胡等)治疗脑卒中后抑郁(PSD)46例子,疗效显著高于氟西汀。姜林芳等[38]以清心安神颗粒治疗抑郁症40例,总有效率高达95%。动物实验和临床试验均表明,郁金具有明确的抗抑郁作用。
桂枝辛甘温煦,温通经脉,升发体内郁遏之阳气,调节偏阴的情绪向偏阳的方向转化,最终达到阴阳平和。徐锋等[39]认为桂枝提取物抗葡萄球菌、变形杆菌、大肠杆菌等效果显著。赵耀[40]发现桂枝挥发油抗炎、抗过敏效果显著。临床经验方桂枝解郁胶囊,治疗中、轻度抑郁症的疗效突出。动物实验也证实其能增加抑郁大鼠体重、增加糖水消耗、减少悬浮不动时间,其抗抑郁效果显著[41]。
《四川中药志》记载:“合欢花能和心志,开胃理气,消风明目,解郁”。实验结果表明:合欢花水提取物能有效减少小鼠悬浮和悬尾不动时间,并能较快催眠小鼠,乙醇提取液抑菌效果显著[42]。其机制可能与合欢苷、黄酮、鞣质等调节DA、5-HT含量有关。现代药理研究证实合欢花有催眠、抗抑郁、抑菌等作用。临床常用于治疗胸闷纳呆、忧郁失眠等症。
首乌藤入心、肝经,善调和阴阳,具有养心安神之效,治疗各种失眠症效果显著。孙洲亮等[43]研究发现石油醚和乙醚首乌藤提取物能延长小鼠睡眠时间,同时也能增加小鼠入睡个数。研究[44]显示首乌藤抗菌、抗慢性炎症、改善免疫功能效果显著。
以上动物实验、临床研究等均证实乔明琦教授用药的科学性和针对性,乔明钧教授抓住抑郁症患者情志抑郁、失眠、乏力的主要症状,以传统方剂为基础,从现代药理结果出发,精妙配伍中药,升发郁遏之肝阳,调和脾胃生化有源,清心安神加强睡眠,提高认知能力,增强免疫功能,从根本上治疗抑郁症。
乔明琦教授治疗抑郁症根植于中华优秀传统文化,在传统四诊合参的基础上,配合现代检查手段,以中医学大数据为支撑,以临床药理研究为依据,朝向精准诊疗,凸显中医辨证优势。动物模型探查病理机制,论治针对病理机制靶点给药,精确指向病证靶点。临床结果辨别组方规律、配伍模式,提高病证疗效。方药作用机理明确,症候病因病机具体化。
中医药现代化迫切需求现代中医理论、中医临床诊疗参考标准、中医临床症状疗效评价参考标准、微观指标检测与疗效评价参考标准,来辨证探查证候身心病理机制,引领现代中医、中药的突破性发展。乔明琦教授的现代整体观念、现代辨证论治、现代脏象学说,推动中医朝向现代前沿,凸显中医中药独特价值。