结直肠癌新辅助治疗的研究现状

李德钢 林天松 庞黎明

（广西中医药大学第一附属医院胃肠肛门外科 广西南宁 530021）

结直肠癌是消化系统常见恶性肿瘤。欧美发达国家流行病学的调查结果显示结直肠癌的发病率和死亡率占所有恶性肿瘤的8%～9%，发病率和死亡率均居第3位［1］。在我国，随着人们生活水平的提高，饮食结构发生了很大的变化，尤其是高脂肪、高蛋白饮食所占比重的增加，使结直肠癌发病率和死亡率呈现出快速增长的态势，每年约367.3万例新发结直肠癌患者，且有191万例结直肠癌患者死亡，发病率和死亡率均居于我国恶性肿瘤的前5位［2］。目前，临床上主要予以结直肠癌患者以手术为主及辅以放化疗治疗的治疗方案。随着全结肠系膜切除（complete mesocolic excision，CME）理念和全直肠系膜切除（total mesorectal excision，TME）理念在临床中的推广，较大程度上保证了淋巴结的清扫范围，从而降低了患者的复发率，现已成为直肠癌和结肠癌的标准手术理念。此外，化疗药物的不断研发以及放疗技术的不断发展，也使得患者的远期生存率得到了提高，新辅助治疗在结直肠癌治疗中亦发挥了较为积极的作用。本文对近年来国内外有关结直肠癌新辅助治疗的相关文献内容进行综述如下。

1 新辅助治疗的概念

新辅助治疗（neo-adjuvant therapy）是相对于传统手术后辅助性治疗（adjuvant therapy）所提出的概念［3］，指在恶性肿瘤手术切除前给予肿瘤部位的局部放疗、全身化疗或两者相结合的一种治疗方法，故又称为术前辅助治疗，包括新辅助放疗、新辅助化疗及新辅助放化疗三种，目的是缩小原发性肿瘤的体积以达到更好的手术切除效果。

2 结直肠癌新辅助治疗的优势

新辅助治疗与传统术后辅助治疗相比具有一定的优势：（1）当原发灶或转移灶肿瘤体积较大无法直接手术切除时，其可使其体积相对性地缩小，从而降低肿瘤的临床分期，可增加原本无法直接切除的肿瘤患者的手术机会，既可增加手术根治率、提高肿瘤的切除率，又可降低肿瘤的局部复发率，更好地保留器官的组织结构和功能［4-5］；（2）由于供应肿瘤瘤体的动静脉血管和淋巴管未受到手术创伤的影响，肿瘤局部的化疗药物浓度相对更高，可达到更好的化疗效果；（3）可使肿瘤细胞处于较低的增殖状态，有助于减少手术过程中的医源性播散，降低肿瘤发生远处转移的可能性；（4）对于一些临床或亚临床的微小转移灶，进行新辅助治疗后可以得到控制甚至消除；（5）通过手术前后影像学的差异及术中切除肿瘤标本的病理结果，有助于临床医师了解肿瘤对化疗药物的敏感性，为术后选择合理的放化疗方案提供了有力的参考依据，并且一定程度上有助于评估患者预后［6］；（6）相对于术后行辅助治疗的患者来说，术前患者的身体一般情况总体较好，故对于化疗和放疗的耐受性更优，出现急性毒性的可能性也相对更低。

3 结直肠癌新辅助治疗的指征

结直肠癌施行新辅助治疗的指征已有进一步的认识［7-11］：（1）对于 cT3以上或 N+分期（即 II期、III期）的直肠癌患者而言，新辅助治疗是其基本治疗策略；（2）对于初始可切除的转移性结肠癌患者予以新辅助化疗可缩小病灶及控制潜在转移灶，对于无远处转移的结肠癌患者则不推荐行新辅助治疗。而对于一些高危II期及III期可切除结肠癌的患者是否应行新辅助治疗，目前尚存在一定的争议，有报道称［12-13］，在入组的78名存在高复发风险的可切除结肠癌患者中，有38例患者在接受3周期新辅助治疗后肿瘤得到了降期，故未进行术后的辅助治疗，其术后2年无病生存率高于未降期并接受术后辅助化疗的患者（96%vs.54%）。

4 结直肠癌新辅助治疗的方法与疗效

4.1 结肠癌新辅助治疗的方法与疗效

据报道［14-16］，50%～60%的结肠癌患者会发生远处转移。对于肝转移的患者而言［17-18］，不接受手术治疗者的5年生存率很低，接受手术者的5年生存率可达54%～60%。但是对于肝脏转移灶体积较大、病灶数量较多等无法直接行手术治疗的患者，新辅助治疗有望使原发肿瘤或者转移灶体积缩小，从而达到肿瘤降期的目的，可令患者获得更大的手术治疗的机会。基于回顾性分析研究发现［19-20］，结肠原发肿瘤为T4分期、肝转移灶个数≥4个、最大肝转移灶直径≥5 cm以及血清癌胚抗原 （CEA）水平≥200 ng/mL是结肠癌肝转移患者预后不良的四个独立影响因素，当独立危险因素超过2个时，接受新辅助化疗可使患者生存获益（延长生存期），并且未见增加死亡率或术后并发症发生率［21］。

结肠癌新辅助治疗以化疗为主，化疗方案主要有以下三种：（1）以奥沙利铂、氟尿嘧啶、亚叶酸钙为基础的FOLFOX方案；（2）以奥沙利铂、卡培他滨为基础的 CapeOX方案；（3）以伊立替康、氟尿嘧啶、亚叶酸钙为基础的FOLFIRI方案。对于化疗方案的选择目前并无统一认识。有文献报道称［22］CapeOX方案与FOLFOX方案相比具有更高的客观有效率（57.69%vs.23.07%）和更低的不良反应率（白细胞减少及肝功能异常等）。甘兆义等［23］选取76例接受新辅助化疗的结肠癌肝转移患者开展研究，其中52例单纯应用FOLFOX6方案、7例单纯应用FOLFIRI方案、17例应用FOLFOX6联合FOLFIRI方案，结果显示新辅助化疗对肝转移灶的部分缓解率为66.11%（51/76），结肠原发灶的部分缓解率为57.89%（44/76），手术 R0 切除率为 30.26%（23/76）。

分子靶向药物如贝伐单抗、西妥昔单抗等联合新辅助治疗是否可令患者获益，目前还存在一定的争议。2008年美国的两项研究［24-25］结果表明XELOX方案联合西妥昔单抗可使结肠癌肝转移患者获得原发灶和转移灶R0切除的机会增大。国内的一项研究［26］表明，FOLFOX4方案的新辅助治疗联合西妥昔单抗应用于结肠癌肝转移患者，其无进展生存期达21.2月、总生存期达30.4月，相比于单纯行FOLFOX4方案的新辅助治疗患者而言，具有起效较快、肿瘤缩小比例高、疗效维持时间较长、R0切除率高等特点。但也有文献报道称［27-28］，在新辅助化疗期间应用贝伐单抗会显著增加手术后相关并发症的发生率。在2017版美国NCCN指南中，已将靶向药物从新辅助治疗化疗方案中删除，但是在2018版的NCCN指南中，更新了对于RAF V600E突变的转移性结直肠癌患者推荐采用由伊立替康＋西妥昔单抗或帕尼单抗＋维罗非尼组成的VIC方案作为三线治疗的方案的内容。

4.2 直肠癌术前新辅助治疗的方法与疗效

近10余年来，随着临床诊疗技术和循证医学的不断发展，直肠癌的治疗模式也在不断丰富。已有研究表明［29-30］，新辅助放化疗相对于单纯术后辅助放化疗在控制进展期直肠癌的局部复发率、提高低位直肠癌保肛率等方面具有明显的优势。

对于II期、III期的直肠癌患者来说，2018版美国NCCN指南推荐术前行新辅助放疗或新辅助放化疗，一般不推荐单纯应用新辅助化疗。目前最常用的直肠癌新辅助放疗有以下两种：（1）短疗程、大剂量方案：总放疗剂量为25 Gy，5次分割，1 w方案（25Gy/5f/1 w），并且在放疗后1 w内施行手术。有研究结果显示，术前予以该方案的放疗后接受手术的局部进展期患者相比于单纯手术治疗的患者，前者术后2年的局部复发率更低、5年生存率更高［31］。荷兰的一项临床研究显示，观察组 （术前短程放疗+TME手术）的924例局部进展期患者与对照组（单纯TME手术）的937例局部进展期患者相比，为期6年的随访结果表明观察组的局部复发率为5.6%，低于对照组的 10.9%［32］。 （2）长疗程、小剂量方案：总放疗剂量为 40.0～50 Gy，25～28 次分割，5 w 方案（40.0～50 Gy/25～28 f/5 w）。英国的一项研究显示［33］，新辅助放疗组中局部进展期的患者术后局部的复发率低于单纯手术组，但两组的5年生存率无差异。肖毅等［34］采用长程放疗（2 Gy×25）+5-FU/亚叶酸钙为基础的同步化疗治疗69例直肠癌患者（肿瘤距肛缘平均为5 cm，临床分期为T3或T4期），67例患者在放疗结束后4～6 w行TME手术，未出现局部肿瘤复发（术后随访12～38个月），术后病理显示有7例患者获得达到了pCR（pathological complete response）；另外2例获得 cCR（clinical complete response）的患者拒绝行手术治疗，均在不同时间内出现局部复发和远处转移。郁宝铭等［35］对105例诊断为 T3或T4期低位直肠癌的患者在进行TME手术之前进行辅助放化疗，放疗的总剂量为40～46 Gy/20～23次，每次2 Gy，同时在放疗过程中口服卡培他滨，全部患者按计划完成放化疗，结果显示在手术前复查时发现13例患者肿瘤临床完全消退故未予手术，其余92例均进行了R0切除。需要指出的是，2017年一项研究发现［36］延迟手术的短疗程放疗（25 Gy/5f，休息 4～8 w）与立即手术的短疗程放疗（25 Gy/5f，休息1 w）两者疗效相当，但是后者具有较少的术后并发症（手术部位感染等）的优势；同时延迟手术的短疗程放疗组与延迟手术的长疗程放疗组（50 Gy/25f，休息 4～8 w）相比，两者疗效相当，但是前者缩短了治疗时间。临床中对于不同的患者应选择长程放疗还是短程放疗方案进行治疗，目前尚无统一标准。使用短程放疗方案则患者耐受性及依从性好、费用较低，可尽快行手术治疗，且可较好地控制局部复发，但是由于其单次放疗剂量较大，易出现如急性腰骶神经丛损伤、术后会阴部伤口感染、迟发肠梗阻等放疗相关的不良反应。而长程放疗的优势在于降期率高、保肛率高，且急性毒性反应小，但治疗周期长、费用较高、手术时间相对延后，易导致患者的顺应性较差。但无论是长程放疗方案还是短程放疗方案，其疗效均优于术后放疗。

对于IV期直肠癌患者，若对肝转移灶不进行任何治疗，则其中位生存期仅为5～10个月，若对肝转移灶进行R0切除，其术后5年生存率可达54%～60%［37］。若直肠癌和肝转移灶均可一期切除，为了预防微小病灶在围手术期进一步发展，2～4个周期的新辅助化疗则有助于在根治前提下缩小直肠和肝脏切除范围［38］。Penna 等［39］报告初始评估为不能切除的病例中有16%的患者通过新辅助化疗后接受了原发病灶和肝转移病灶的切除，并且术后3、5年存活率与初始评估为可切除的患者相当，因此，对于直肠癌肝转移患者而言应进行综合考虑并选择个体化的治疗方案，以期为患者争取最大的治疗受益。

5 结语与展望

随着新辅助治疗在结直肠癌治疗中的广泛应用，临床关注不同治疗方案令患者获益的情况。新辅助治疗具有降低肿瘤临床分期、遏制肝脏微小转移灶、增加低位直肠癌保肛率、降低局部复发率等优势，但就现有研究报道内容来看，新辅助治疗对于总体的近远期生存情况改善效果有限。相信随着今后化疗药物的不断研发、放疗技术的不断进步以及更多的临床研究不断深入，新辅助治疗将会给结直肠癌患者带来更多的治疗获益，有望提高患者的生活质量、延长生存时间。