血液学指标在急性冠脉综合征中所扮演的角色

努尔巴哈尔·热木图拉 综述 彭辉 审校

(1.新疆医科大学，新疆乌鲁木齐830054；2.新疆医科大学新疆维吾尔自治区人民医院心内科，新疆乌鲁木齐830001)

冠心病(coronary heart disease,CHD)通常是由动脉粥样硬化引起的，是目前严重威胁人类健康的高发疾病，其中急性冠脉综合征(acute coronary syndrome,ACS)由易损动脉粥样斑块的破裂所激发。慢性炎症是导致冠状动脉疾病的一个因素，局部或全身慢性炎性反应在动脉粥样硬化斑块形成、发展及斑块破裂过程中发挥了重要作用。此外，炎症也被认为是糖尿病、高脂血症、代谢综合征和内皮功能障碍的主要原因之一[1]。Dutta等[2]表明心肌梗死与髓系活动增加有关，有趣的是，老鼠发作心肌梗死时，交感神经系统被激活，从而促使造血干细胞从骨髓中释放出来，使动脉粥样斑块进一步刺激，导致斑块的不稳定性和血栓形成。在此综述中，作者将描述主要的血液学指标及其对ACS诊断及预后的价值。血液学指标的主要优点是，相对经济、简便，因此在日常临床实践中广泛而容易获得。证实了在很多的疾病，包括心房颤动、冠状动脉旁路移植术、急性和慢性心力衰竭、心律失常和肺动脉高压等疾病的诊断及预后有极大的作用。

1 白细胞

白细胞(WBC)在ACS病理生理学中起着关键作用。在最初阶段，WBC在内皮细胞中渗透并到达内膜层时被激活，诱导斑块的形成，从而使斑块更容易破裂。WBC产生的氧自由基与蛋白水解酶能损伤冠状动脉和微血管内皮，进一步加重血栓形成，从而损伤微循环。许多研究表明，WBC升高与CHD发生不良心血管事件及死亡率的增加有关[3]。Sabatine等[4]研究表明，高水平WBC被认为是预测ACS[不稳定型心绞痛、非ST段抬高型心肌梗死(non-ST-segment elevation myocardial infarction，NSTEMI)]患者30 d内及6个月里死亡风险的一项因素，并且能够阻塞微循环，导致恶性心律失常。在另一项研究中[5]，WBC>10 000增加了NSTEMI和不稳定型心绞痛患者的死亡率。许多前瞻性研究表明[6]，WBC浓度增加不仅与更严重的微血管损伤、充血性心力衰竭及休克有关，而且与ACS患者的高死亡率有关。

2 中性粒细胞与淋巴细胞比值

中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)是WBC样本中分离出的NLR，成为ACS诊断和预后提供信息的最好生物学标志物之一，其在心血管疾病中的作用在过去的几十年里被广泛研究[7]。Sezer等[8]研究证明，在前壁心肌梗死的患者中，中性粒细胞数量升高与梗死血管再次狭窄及梗死面积增大有关。在另一项研究中[9]，被激活的中性粒细胞在接受经皮冠脉介入术(PCI)的心肌梗死患者血管血栓中被发现，在血管病灶部位中性粒细胞可释放中性粒细胞胞外诱捕网(neutrophil extracellular traps,NETs)，NETs具有高度促炎和促凝纤维，使WBC促进血栓形成，已证实与ST段回落呈负相关，与梗死大小呈正相关。相反的是[10]，作为获得性免疫系统的组成部分淋巴细胞，尤其是B2细胞和T辅助细胞，可以抑制和限制炎症。淋巴细胞计数较低对动脉粥样硬化进展、心力衰竭、ACS患者发生心血管不良事件的预测有价值。近年来，发表了大量[11]关于升高的NLR是CHD患者心源性死亡、心肌梗死、PCI患者近期及远期死亡率的独立危险因素的论文逐渐增多。Kalay等[12]证明，NLR与冠状动脉粥样硬化进展有关，是预测未来发生不良冠状动脉事件强有力、独立的指标。在Wang等[13]的meta分析中，NLR是冠状动脉支架植入术后或冠状动脉搭桥术后心源性死亡、ACS患者远期病死率的独立预测指标。Tamhane等[11]研究表明，NLR是预测行PCI后患者6个月死亡率的预测指标，在同一项研究中也证明了更高的NLR与糖尿病和心力衰竭有关[14]。术前较高的NLR与PCI中严重室性心律失常的风险增加有关。NRL有助于临床医师预测急性心肌梗死患者支架内血栓形成和死亡率，NLR>4.9时，预测在院心肌梗死患者死亡率有70%的准确率和65%的特异性。在多方面综合分析中，NLR与支架内血栓形成密切相关[15]。

3 红细胞分布宽度

红细胞分布宽度(RDW)是标准全血计数的一部分，是血液循环中红细胞形态可变性和大小变异性的一项参数，RDW越高反映红细胞体积离散程度越大，常用于贫血的病因诊断、鉴别诊断、疗效评价及形态学分类，在维生素B12、铁和叶酸缺乏症的患者中RDW会升高。近几年RDW与心血管疾病的关系越来越受到重视，推测原因：可能RDW越高，红细胞功能越低，导致变形功能下降，从而导致低氧及增加CHD的风险，也有可能CHD患者在氧化应激状态下出现红细胞数量的减少和幼稚红细胞释放到外周血中，从而导致红细胞大小不均一，RDW水平升高。在Patel等[16]研究中，RDW超过14.0%与红细胞变形量减少有显著相关，使通过微循环血流减慢，导致组织供氧减少，这有助于解释高水平的RDW与不良心血管事件增加的风险相关。2007年，Felker等[17]初次证明了高水平的RDW是心力衰竭的发病率与死亡率中有价值的生物标志物之一。在Arbel等[18]研究中，RDW>12%时与患心血管疾病患者死亡率增加有关。许多研究[19]强调，较高的RDW与周围动脉疾病、慢性阻塞性肺病、肾衰竭、败血症、脑血管硬化、卒中和肺动脉高压有关。此外，具有高水平RDW的心肌梗死患者(无论有无贫血)死亡率比RDW正常者更高。Lippi等[20]指出RDW和肌钙蛋白T联合检测对诊断ACS敏感性增加到99%，这意味着综合测量比单独测肌钙蛋白T更有效。

4 血小板参数

血小板参数包括血小板与淋巴细胞比值(PLR)、血小板分布宽度(PDW)和平均血小板体积(MPV)。

无论血小板参数在全身炎性反应中起什么作用，血小板与内皮细胞的激活和协调密切相关。最近观察到，心血管疾病死亡率与血小板的数量以及它们聚集能力之间存在密切关系。CADILLAC研究表明[21]，血小板水平(不影响经皮干预措施的有效性)与血管再狭窄及支架内血栓形成显著有关。血小板参与血栓的形成作为传递介质来发展和维持局部炎症反应，尤其是PDW和MPV较重要，在血小板激活中显著增加。此外，这些指标有助于评估血栓栓塞性疾病。

4.1 PLR

既往研究结果表明，PLR是描述系统性炎症反应的有用参数；因此，它已成为许多疾病的一个重要的预后因子。有一项研究表明[22]，PLR与食管、卵巢、直肠、肝细胞癌及神经胶质瘤有关。PLR与其他系统性炎性反应的标志物联合评估ACS的预后。有关包括5 886例患者的前瞻性研究中，PLR与NSTEMI患者的整体死亡率有很大的关系，这一研究与既往ST段抬高型心肌梗死(ST elevation myocardial infarction，STEMI)研究一致[23]，同时表明高PLR与心肌梗死、卒中及随后的心力衰竭的发生有关。

4.2 PDW

PDW是反映血小板体积异质性的参数，用于评判血小板的功能状况以及代谢活性，在心血管事件中反映血小板的激活及被激活的程度。在入院时检测PDW是一种廉价、普遍、可行性的生物标志物，它可以用来预测ACS患者PCI后心力衰竭的发生[24]。Bekler等[25]研究表明，PDW水平>17%与ACS患者冠状动脉狭窄严重程度相关。在同样的研究中表明，高水平的PDW、糖尿病及心肌梗死与高Gensini分数呈正相关。在另一项研究中[26]，心肌梗死患者PDW水平比稳定型心绞痛患者较明显，PDW也可作为预测急性心肌梗死患者长期死亡率的一种有用的标志物。

4.3 MPV

MPV是血小板性能的重要参数，可用来反映血小板的活化与功能。大量的研究支持MPV与ACS患者发生不良心血管事件有关。MPV是预测PCI后的STEMI患者再次狭窄与6个月内死亡风险的强有力的指标，与NSTEMI患者也有相似研究结果[27]。此外，Chu等[28]研究表明，在接受PCI治疗的患者中，MPV升高是急性胸痛患者中ACS 发病的一个早期、独立的风险因子。另一项对462例CHD患者进行的研究发现，在服用阿司匹林和氯吡格雷治疗后，较高的MPV水平与高残留血小板反应相关[29]。MPV作为双抗血小板治疗反应较差的一个独立预测因子，这是因为血小板体积较大，相对包含更多的促凝物质及血管活性因子，并释放大量的血栓物质(血栓素 A2、血小板因子4、α-颗粒、P-选择素及血小板生长因子等)，因而具有更高的代谢活性和酶促反应活性[30]。MPV可预测缓慢的冠状动脉血流的发生。由于MPV值与血小板的功能活性之间有密切关系，MPV 逐渐成为卒中及冠状动脉血管成形术后再狭窄等多种疾病发生及预后的重要预测指标[31]。

5 结论

在ACS中，对可靠、可获得性、非侵入性的血液学参数有很高的需求，这将确定在二级预防中识别心血管风险高的患者，并制定个体化治疗方案。这里展示的许多指数反映了ACS复杂的病理生理学机制。炎症过程在动脉粥样硬化的形成、斑块破坏以及血栓形成中起着关键作用。Dutta等[2]研究表明，ACS在几个月内就会增加动脉粥样硬化的炎性反应。因此，问题是，在ACS的哪个阶段最好测试生物标志物？重复测试是否能提高它们的预后价值?值得注意的是，药物可能对血液生物标志物的价值有影响；例如，他汀类药物对PDW、MPV产生了影响。此外，在ACS患者中，血液生物标志物受到其他疾病的影响，如慢性肾功能衰竭、贫血、血小板减少症、糖尿病、高血压等。更重要的是，这些疾病增加了炎症、氧化应激和骨髓细胞凋亡的机会，这些都对红细胞生成的功能产生了负面影响(炎性细胞因子抑制了红细胞的成熟)，而且这些疾病对ACS预后有显著影响。有趣的是，如果血液生物标志物与其他炎症标志物(如C反应蛋白和纤维蛋白原)或全球急性冠状动脉事件注册系统、采用紫杉类药物释放支架的PCI与心脏外科手术之间的协同作用及心肌梗死溶栓治疗危险评分结合，对ACS患者具有额外的预后价值。