维生素D缺乏与冠状动脉旁路移植术后心房颤动的研究进展

叶娟 综述 秦俭 审校

(重庆医科大学附属第一医院，重庆400016)

维生素D缺乏已经成为公共健康问题，由于公众意识的缺乏，导致其无法早期识别和及时治疗，从而引起营养性佝偻病、骨质疏松、儿童生长迟缓及成年人骨折风险增加。近年来研究发现维生素D缺乏还与多种骨骼外慢性疾病相关，特别是心血管系统疾病，如心房颤动、高血压、冠心病、心力衰竭等[1]。心房颤动是最常见的一种持续性心律失常，其发病率和死亡率极高且逐年增加。多种因素包括年龄、器质性心脏病、肥胖、代谢综合征等均会增加心房颤动的发病，预测到2050年心房颤动发病率至少增加一倍，会成为最流行的心血管系统疾病之一[2-3]。冠状动脉旁路移植术(coronary artery bypass graft，CABG)为冠心病的重要外科治疗手段；但是CABG术后患者易发生并发症，尤以心房颤动最为常见。现就维生素D缺乏与CABG术后心房颤动的关系进行综述。

1 维生素D与维生素D受体

1.1 维生素D的结构

维生素D有两种存在形式：维生素D2和维生素D3，其中维生素D3占90%～95%，二者都不具有生物活性。维生素D2主要来源于植物，维生素D3则主要是由7-脱氢胆固醇经阳光或紫外线照射在皮肤合成的[2]，进入人体后，在肝细胞线粒体中经25-羟化酶作用生成25-OH-维生素D3，再经过肾近侧小管上皮细胞线粒体中的1a-羟化酶催化形成1，25-(OH)2D3，它是维生素D的活化形式，与细胞内特异性维生素D受体(VDR)结合发挥作用。

1.2 维生素D的功能

维生素D是唯一不由胆固醇合成的类固醇激素，其活化为1，25-(OH)2D3后，进入细胞内与VDR结合，引起VDR构象改变，识别并结合于靶基因的维生素D 响应元件，通过调控靶基因的表达，发挥多种效应，如维持矿物质平衡、影响心肌细胞增殖、影响血管平滑肌细胞增生和迁移、调节内皮功能、调节胰岛素和肾素生成[2]。此外维生素D还参与了肿瘤的发生发展，如乳腺癌、胃癌、大肠癌、前列腺癌、肺癌等[4]。

1.3 VDR及基因多态性

1.3.1 VDR及基因多态性

VDR是位于细胞核内的大分子亲核蛋白，属于类固醇激素/甲状腺激素受体超家族，介导1，25-(OH)2D3发挥生物效应，广泛分布于多种组织细胞，比如心肌细胞、血管平滑肌细胞、内皮细胞、胰岛β细胞、巨噬细胞、骨骼肌细胞等。编码VDR的基因位于12q染色体(12q13q14)，全长约75 kb，含11个外显子，有30多种基因多态性，最常见的有4种： FokI、BsmI、ApaI、TaqI，存在多个酶切位点[2，4]。

1.3.2 VDR的基因多态性与疾病

1.3.2.1 心血管疾病：近年来VDR基因多态性对心血管疾病的影响备受关注，但得出的结论不一致。一项荟萃分析[5]纳入7项研究，共2 306例患者和4 151例对照者，提示FokI有2种多态性：T> C和A> G，结论认为FokI T> C和A> G多态性均可能对冠心病起保护作用，而与ApaI和TaqI基因多态性无关。He等[6]纳入215例冠心病患者和67例对照者，两组均检测到Tru9I、ApaI、TaqI、FokI的VDR基因多态性；但冠心病患者较正常对照组FokI-GG基因型频率明显降低(41.8% vs 28.4%，P=0.039)，其他VDR基因多态性组间差异无统计学意义(P>0.05)。Pan等[7]对152例冠心病患者和212例健康人进行VDR基因多态性研究，结果提示在FokI和BsmI多态性的基因型和等位基因频率方面没有显著差异。

1.3.2.2 骨质疏松：骨质疏松是一种常见的骨骼系统疾病，年龄>50岁人群的总患病率为15.7%(男性为8.8%、女性为30.8%)，其发生与VDR基因多态性相关，有研究[8]发现具有ff基因型的女性L2-L4的总T分数和总Z分数较高。

1.3.2.3 2型糖尿病：VDR基因多态性与2型糖尿病密切相关，但结论不一致。Al-Daghri等[9]表明2型糖尿病与TaqI-AG和BsmI-CT相关，而Xia等[10]报道中国北方糖尿病组FokI等位基因C的频率高于健康组，而ApaI、TaqI基因多态性并没有差异。

1.3.2.4 免疫系统疾病：VDR基因多态性与自身免疫疾病相关，如自身免疫性甲状腺疾病、Addison病、多发性硬化症、系统性红斑狼疮等，其影响机制为维生素D抑制白介素(IL)-2、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子的mRNA聚积及减少辅助性T细胞诱导B细胞产生免疫球蛋白[11]。桥本甲状腺炎是一种常见的自身免疫性甲状腺炎，有研究发现桥本甲状腺炎患者TaqI-TT检出率较高[12]。Addison病患者中FokI-Bff和TaqI-Btt表达较高[13]，亚洲系统性红斑狼疮人群高表达BsmI 的B等位基因[14]。

1.3.2.5 肿瘤：VDR基因多态性与多个系统肿瘤均相关，如BsmI、ApaI、FokI和Poly(A)与乳腺癌相关[15]，腺瘤性息肉是结直肠癌的癌前病变，FokI能降低人群患腺瘤性息肉的风险[4]。此外，VDR的表达程度还与肿瘤细胞的分化程度正相关[11]。

2 维生素D缺乏

25-羟维生素D(25OHD)是一个稳定的产物，更容易量化，因此往往通过测定循环中25OHD来评估维生素D的状态。目前维生素D缺乏还没有统一标准。医学研究院认为循环中25OHD水平在20～50 ng/mL已经足够，超过50 ng/mL有害，12～20 ng/mL为降低，低于12 ng/mL即为不足或缺乏[16]；但绝大多数研究则将维生素D缺乏定义为25OHD低于20 ng/mL，不足为21～29 ng/mL。维生素D缺乏非常普遍，在世界各地均有发生，主要集中在中国、中东、印度等国家，多见于婴幼儿、孕妇、老年人，主要原因是生活方式及居住环境的改变，如户外活动的减少、阳光或紫外线照射的减少。在中国大多数地区，中老年人血清中的25OHD水平基本处于缺乏(25OHD <20 ng/mL)，其中北方缺乏率为80%～90%，南方为50%～80%[17]。

3 CABG术后心房颤动

3.1 CABG术后心房颤动的定义

术后心房颤动是指患者在行手术前没有发生过持续性和阵发性心房颤动，而在手术后新出现的心房颤动，心电图表现为经典的心房颤动波形持续时间超过1 min。而CABG术后心房颤动是指CABG手术后出现的新发心房颤动，是心脏手术最常见的一种术后并发症，发生率为13%～40%，其发生可能持续到术后7 d，尤以术后2 d内发病率最高[18]。

3.2 CABG术后心房颤动的转归及影响

目前认为术后心房颤动是一种良性、短暂性、自限性的并发症，一般在24～48 h会消失，大部分患者出院时已转为窦性心律；但也有很多研究[18]认为术后心房颤动是手术后众多不良预后的独立预测因素之一，特别是发生在CABG术后，可能引起血流动力学不稳定，导致缺血性卒中、心力衰竭、感染、肾功能衰竭、呼吸衰竭、心脏骤停等风险增加，最终导致患者住院时间延长4～5 d，额外增加费用$10 000～$11 500[19]，住院时间中位数明显延长，且在ICU停留时间也延长[20]。

4 维生素D缺乏与CABG术后心房颤动

4.1 维生素D缺乏与CABG术后心房颤动的关系

较多研究显示维生素D缺乏与CABG术后心房颤动的发生密切相关。Gode等[21-23]分别对90例、128例和283例接受CABG的患者进行研究，术后发生心房颤动组与未发生心房颤动组血清25OHD水平依次为(9.0±5.0)ng/mL vs(15.0±8.4)ng/mL，P=0.007、(19.9±6.1)ng/mL vs(26±8.2)ng/mL，P<0.001和(15.6±7.4)ng/mL vs(19.2±8.6)ng/mL，P=0.004。上述结果显示术后发生心房颤动组血清25OHD水平显著低于未发生心房颤动组，因此，血清25OHD水平可能是一个CABG术后心房颤动发生的独立预测因子。

但亦有不同结果的报道，Shadvar等[24]对50例CABG患者进行研究，在术后48 h内25例患者出现心房颤动，术后心房颤动组血清25OHD水平为(27.4±2.22)ng/mL，而对照组为(28.2±1.18)ng/mL，两组之间的差异没有统计学意义(P=0.803)，提示维生素D水平并未参与CABG术后心房颤动的发生。

4.2 维生素D缺乏导致CABG术后心房颤动发生的机制

4.2.1 肾素-血管紧张素-醛固酮系统

由于维生素D对肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)起着负性调节作用，因此维生素D缺乏导致心房颤动的发生机制以RAAS的激活最重要，它通过心房结构重构和电生理重构在心房颤动的发生发展中起着至关重要的作用。RASS激活起两方面的作用：(1)血浆中肾素及血管紧张素Ⅱ的活性增加，可促进成纤维细胞增殖，导致心肌肥大，诱导心肌细胞凋亡，导致心房结构重构，引起心房颤动的发生[21-22]；(2)RAAS激活可刺激血管紧张素Ⅱ合成增加，间接引起钙离子内流增加，导致心肌细胞后去极化和自律性提高，同时也促进炎症反应。

4.2.2 炎性反应

维生素D能够调节炎性反应和上调抗炎细胞因子如IL-10的表达，IL-10可以抑制炎性反应，拮抗炎性介质，对心脏具有潜在的保护作用，维生素D缺乏使IL-10水平下降，导致炎性反应增强，从而引起心房颤动的发生[25]。此外，维生素D缺乏还引起血清C反应蛋白的合成增加，参与全身和局部的炎性反应，高C反应蛋白的炎症状态通过氧化应激影响心房结构和电生理重构，促进折返环形成，从而导致心房颤动的发生发展。

4.2.3 氧化应激

CABG手术期间活性氧主要产生于体外循环和心脏停搏，术后的高活性氧状态使线粒体通透性转换孔开放，使活性氧进一步产生并导致线粒体肿胀、线粒体膜损伤和心肌细胞死亡[26]。维生素D具有抗氧化作用，可防止心房内氧化应激，维生素D缺乏使CABG术后的氧化应激反应增强，从而引起术后心房颤动的发生[25]。

4.2.4 手术相关

术前肾上腺素类药物的使用会诱发术后心房颤动的发生。术中对心肌的牵拉及切割，阻断主动脉血流后出现心肌氧不平衡导致心脏停跳后心房温度的快速回升；术中的体外循环缺乏对心房肌细胞的保护等，均易导致CABG术后心房颤动的发生。术后交感神经和副交感神经激活、左心室功能减退导致心房压力升高等亦诱发术后心房颤动发生[27]。

4.3 补充维生素D与心房颤动的关系

有研究[28]发现心房颤动与补充维生素D无统计学意义，而与补钙有关。Scragg等[29]每月给予维生素D组(维生素D组2 558例，安慰剂组2 550例)补充维生素D3(2.5 mg或10万国际单位)，该研究并未明确说明心房颤动的发生情况，只是总体归为心律失常的发生，结果显示维生素D组45例发生心律失常，安慰剂组48例发生，差异无统计学意义。以上均说明补充维生素D与心房颤动的发生发展无关；但目前有关研究较少，有待进一步的研究。

5 结语

虽然目前多数研究表明维生素D缺乏会增加CABG术后心房颤动发生的风险，但相关文献较少，研究纳入样本量较小，随访时间不长；补充维生素D与维生素D缺乏相关疾病包括CABG后心房颤动发生的相关性尚未明确，补充维生素D的剂型和剂量也未达成共识。仍需进行大样本、长时间的临床试验研究维生素D缺乏的诊断标准、补充维生素D与维生素D缺乏相关疾病包括CABG术后心房颤动的相关性，为维生素D在临床的拓展应用进一步提供依据。