3D打印微创导向模板在术后复发性宫颈癌近距离治疗中的临床应用

宫颈癌术后复发患者多数不具备再次手术或外照射放疗机会［1］，以三维插植后装为代表的近距离放疗则成为治疗该类型宫颈癌的重要手段。作为一种有创操作，插植治疗需要对患者进行麻醉止痛，且受操作者熟练程度的影响，插植效果往往因人而异［2］。而且，由于外阴部位的特殊解剖结构，普通三维插植后装具有难以暴露病灶、插植针难以固定、重复性差、患者出血较多的缺点。近些年兴起的3D打印微创导向模板，通过设计个体化的治疗针道达到治疗目的。本研究旨在探讨3D打印微创导向模板应用于术后中心型复发性宫颈癌三维插植治疗的优势，为明确其临床应用前景提供依据。

1 材料与方法

1.1 病例资料

收集2017年7月至2018年4月10例就诊河北省沧州中西医结合医院的宫颈癌术后放疗后复发患者的临床资料，均为中心型复发，肿瘤大小为29～58 cm3，其中1例患者的盆腔MRI提示侵及膀胱，行膀胱镜检查显示，未见明确膀胱黏膜受侵。入组标准：1）病理诊断证实为宫颈鳞癌，术后病理及复发后病理诊断一致；2）盆腔MRI证实局部复发；3）其他影像学检查未发现明确远处转移；4）已无再次手术和（或）外照射机会。排除标准：1）严重器官功能障碍、凝血功能异常及近期服用抗凝药物者；2）急性感染或慢性感染期患者；3）精神异常或有精神病史者；4）局部炎症明显者，有广泛皮肤坏死、瘘、破溃者。

1.2 方法

1.2.1 CT模拟定位 在患者外阴贴上定位珠，根据患者术后阴道长短、阴道狭窄程度选择不同型号、不同长度的阴道3D定位模板（QL-YXK-HZ），插入阴道行CT模拟定位。将CT图像传入Oncentra Brachy TPS（购自瑞典Elekta公司）。

1.2.2 3D打印微创导向模板的设计及制作 根据CT扫描图像，结合术前盆腔MRI勾画肿瘤靶体积及危及器官（organs at risk，OAR）［3］，将勾画完成的CT图像通过启麟数据云平台Ucloud V2.3.7（北京启麟科技有限公司），上传至启麟治疗计划系统Prowess Pan⁃ther，勾画靶区，设计主要导向针道，并于针道上、下、左、右0.5 cm各预留一辅助针道（图1A）。导入转化软件启麟模板制作系统Unicorn 3D template system V3.1，建立三维模型（图1B）。

1.2.3 3D打印微创导向模板引导下插植治疗过程 将文件输入3D打印机（EP-A650），打印出与患者阴道适形，带有针道位置信息的3D打印微创导向模板（图2A）。模板制作完成后，患者于术前12、4 h，分次口服2%碘普罗胺20 mL加水600 mL，便于肠道显影。治疗前应用枸橼酸舒芬太尼鼻部吸入以减轻疼痛，取膀胱截石位后行利多卡因表面麻醉，留置尿管，将3D打印微创导向模板插入阴道，模板护翼上的定位孔与定位珠完全贴合，利用透明敷料固定，将插植针插入预设主要导向针道（图2B）。膀胱排空后注入生理盐水100 mL，使用CT转运床将患者转运至CT模拟定位机上进行CT扫描。根据CT扫描结果调整插植针位置及深度。

图1 肿瘤靶区针道设计及危及器官重建后的3D打印模型

图2 3D打印微创导向模板插植过程

1.2.4 靶区勾画及治疗计划制定 将插植成功后的CT图像传入Oncentra Brachy TPS，根据美国近距离治疗协会［4］及欧洲妇瘤放疗协会指南［5-6］勾画高危临床靶体积（high risk-clinical target volume，HR-CTV）以及直肠、膀胱、乙状结肠等危及器官。HR-CTV的勾画需根据MRI图像并结合妇科检查，包括近距离治疗时全部肿瘤复发的范围。给予HR-CTV治疗剂量6 Gy/次，1次/周（图3）。根据患者情况给予4～6次插植治疗。

图3 3D打印微创导向模板辅助下复发性宫颈癌插植治疗计划

1.2.5 观察指标 记录每例患者每次插植治疗所用针数、每次治疗扫描CT次数及插植针达到满意位置所用时间、首次治疗与末次治疗时的靶区体积，评价患者肿瘤治疗前后体积的变化，疗效评价采用RE⁃CIST 1.1标准［7］。靶区剂量分布以HR-CTV包绕90%靶区体积的剂量（D90），包绕膀胱、直肠、乙状结肠的2 cm3体积的剂量（D2cm3）进行评价。记录每位患者治疗中及治疗后的近期并发症，如插植穿刺点出血、疼痛以及尿路刺激症状。

1.3 统计学分析

采用SPSS 17.0软件进行统计学分析。靶区及危及器官剂量行独立样本t检验，相关性采用Pearson检验。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗完成情况

10例患者均顺利完成3D打印微创导向模板引导下的三维插植后装治疗。其中2例行4次、4例行5次、4例行6次后装放疗，共行后装插植治疗52次，每次插植治疗平均扫描CT次数为（1.58±0.70）次，每次插植治疗从插植针植入至插植针到达满意位置的平均消耗时间为（10.88±2.94）min，每次治疗插植针的使用针数为（5.69±1.91）根。

2.2 剂量参数

每例患者的靶区及OAR的平均剂量参数见表1，HR-CTV D90、膀胱D2cm3、直肠D2cm3及乙状结肠D2cm3的平均剂量分别为（6.41±0.29）、（4.75±0.37）、（3.93±0.26）及（4.33±0.24）Gy。随着患者靶区体积增大，OAR逐渐增加，Pearson相关性检验显示，膀胱、直肠、乙状结肠的剂量变化与肿瘤体积相关，差异具有统计学意义（均P＜0.05），10例复发性宫颈癌患者在肿瘤插植治疗中HR-CTV的体积缩小程度，可以间接反映肿瘤的缩小程度，在治疗结束时10例患者局部复发病灶均明显缩小（表2）。根据RECIST1.1标准，所有患者治疗结束3个月后行盆腔MRI及妇科检查进行疗效评价。其中8例达完全缓解（complete re⁃sponse，CR），2例达部分缓解（partial response，PR）。首次行组织间插植治疗与末次治疗时进行比较，可见肿瘤基本消失（图4）。

表1 10例复发性宫颈癌患者插植治疗靶区及危及器官平均剂量参数 （Gy）

表2 10例复发性宫颈癌患者插植治疗前后HR-CTV体积变化

2.3 治疗的并发症

并发症主要包括穿刺点出血、疼痛以及尿路刺激症状。10例患者均有不同程度的出血，但均出血量＜5 mL；1例患者疼痛较为明显，枸橼酸舒芬太尼鼻部吸入后疼痛缓解；2例患者出现一过性的尿频尿痛。随访至2018年8月，治疗结束后所有患者均未出现治疗区域不适，如放射性皮肤黏膜反应、尿路感染、直肠刺激症状等。

图4 宫颈癌术后复发插植治疗前后盆腔MRI对比

3 讨论

宫颈癌根治术后复发率为10%～20%，对于不可行手术的复发性宫颈癌，近距离治疗包括粒子植入及后装放疗是复发性宫颈癌的重要治疗手段［8］，组织间插植后装治疗可将插植针置入肿瘤内部，使得靶区的剂量分布更优，从而达到更好的治疗效果［9-10］。插植后装的疗效直接取决于靶区的剂量分布，而剂量分布在很大程度上取决于插植针的空间分布，如间距、角度、深度、平行程度等。

普通三维插植技术在宫颈癌术后放疗后复发患者中存在以下不足：1）由于进针角度判断误差，插植针易偏离原先设计的进针方向，治疗过程中往往需要多次调整插植针的方向与深度，延长操作时间，增加局部出血等并发症风险；2）术者的技术和经验非常重要，其经验及技术水平对操作的精准性和安全性影响较大，但该项技术培训周期较长，不利于标准化建立、普及和推广；3）多次CT扫描增加患者接触放射线的机会；4）术后残端形状不规则或阴道狭窄使施源器不能很好地与黏膜贴合，导致剂量分布变差［11］。

在本研究中对于3D打印微创导向模板技术，术前根据阴道长短、狭窄程度选择3D打印定位模板，保证定位与治疗时阴道扩张程度的一致性。将病变结构采集为CT数据后进行阴道形状和针道预设计，并一体成型。包含预设的插植主要导向针道、辅助导向针道信息，患者治疗区域体表特征信息，具备定位定向功能。研究显示，肿瘤大小不同，所需治疗剂量不同［12］。而个体化的3D打印模板使插植操作简便，重复性好，剂量可达要求［13］。操作时可以通过预设针道，快速、简单地达到术前计划插植角度及深度，降低操作难度，缩短插植时间，保证残端照射的同时可显著降低OAR受量，且能明显提高患者的舒适度，进而减少治疗痛苦。有研究曾将3D打印模板应用于头颈部的复杂病例，将3D打印技术应用于永久性粒子植入的组织间近距离治疗，通过患者外鼻轮廓、耳轮廓对位，证明此种方法安全可行，具有插植针定位、定向准确的特点［14］。刘忠山等［15］对16例复发性宫颈癌患者施行CT引导下自由金属针插植，这是目前大多数放疗中心所采用的插植近距离放疗技术。与该研究相比，本研究的CT扫描次数更少，插植针调整时间更短，治疗针数更少，患者痛苦小。而且本研究结果显示患者的肿瘤缩小明显，且并发症较少、较轻。所以，3D打印个体化模板应用于三维插植后装呈现出良好的安全性，其疗效同样令人满意。然而，由于本研究样本量较少，亟需更大样本量的研究验证。

综上所述，3D打印微创导向模板应用于术后中心型复发性宫颈癌的三维插植后装治疗，定位准确，可重复治疗，插植操作时间短，插植针数少，患者痛苦小，并发症少而轻，肿瘤缩小明显，具有良好的应用前景。远期疗效及不良反应尚需进一步观察。