慢性创面的治疗进展

王国旗，唐佩福

解放军总医院 骨科，北京 100853

皮肤软组织创面的愈合是人体免疫屏障修复的过程，这个过程非常复杂，有多种因子的参与。这个过程一旦受到内在或者外在因素的干扰，创面即可能迁延难愈，形成慢性创面。内在因素主要包括糖尿病、血管功能障碍等，外在因素主要是细菌感染[1]。慢性创面给患者带来严重的经济和精神负担。仅美国就有650万患者受到慢性创面的困扰，每年的治疗费用高达25亿美元[2]。尽管我国没有总体的流行病学统计数字，但是我国人口基数大，由慢性创面导致的医疗费用可能要远高于欧美等国家。本文对慢性创面的治疗进展进行综述，为临床医生治疗慢性创面提供系统、全面的参考。

1 清创术

清创术是治疗慢性创面的最基本方式。清创术可以清除被污染、失去血供及坏死的组织。清创术通常分为选择性清创和非选择性清创，选择性清创是指有选择地清除坏死组织而完整保留有活性的组织，非选择性清创是指彻底清除坏死组织以及有活性的组织[3]。有些慢性创面常需要切开，彻底清除内部坏死组织以及阻碍创面愈合的不良组织，为创面愈合提供良好的环境。通常只有在完成彻底清创之后才进行其他辅助治疗措施[4]。因此，清创术是临床医生治疗慢性创面必备的技能。创面灌洗是清创术的一种，又被称为水动力清创，其可以机械清除创面颗粒物质、细菌、渗出液以及毒素，有报道称适度的水动力冲洗可以清除创面残留物和细菌而不会将细菌冲向创面的深部[5]。灌洗常用的液体有磷酸盐缓冲液、乳酸林格氏溶液，如果选择水等低渗性溶液会导致创面细胞的裂解[4]。清创后纱布覆盖是临床最为经典方法，但该种方法并不能促进创面肉芽组织生长的功能。此外，与凝胶、海藻酸盐、海绵辅料等相比，使用纱布覆盖相对麻烦，更加耗费医生的工作时间[6-7]。

2 抗生素

有报道显示慢性创面合并感染的概率高达94.4%[8]。因此，在明确创面感染细菌种类、细菌耐药性以及敏感性药物的情况下，医生通常采用系统性抗生素治疗。当慢性创面的形成原因主要是细菌感染时，系统性应用抗生素可以发挥相当大的作用。此外，抗生素软膏局部涂抹也是医生可选方案之一。此种方法也可避免全身用药带来的不良反应。然而，无论是系统性应用抗生素还是局部用药，临床医生都无法回避耐药性产生的问题。有研究报道创面培养出的细菌中55.74%具有超广谱β-内酰胺酶活性[9]，这说明多重耐药细菌目前已经非常常见。更严重的是世界范围内已经有多起超级耐药细菌的报道，并且很多研究已经开始致力于超级耐药细菌的预防和治疗[10-11]。因此，临床医生在选取治疗方案时，在抗生素的应用上应该更加谨慎。

3 抗菌剂

由于抗生素的过度应用会引起耐药性，近些年抗菌剂越来越受到临床医生的青睐，因为抗菌剂较抗生素更具广谱抗菌特性[12]。此外，与抗生素相比，抗菌剂的抗菌机制是多渠道、复杂的，这也意味着抗菌剂的应用不易导致细菌产生耐药性[13]。最近一份WHO指南建议在围术期应该尽量应用好的抗菌剂，同时尽量减少系统性应用抗生素[14-15]。而一个好的抗菌剂应该具备以下特点：1)具有广谱的抗菌活性； 2)能够渗透进入细菌生物膜、坏死组织等；3)产生获得性耐药的可能性较低； 4)对创面愈合起到促进作用。

聚维酮碘又称碘伏，在创面上的应用已经有几十年的历史，碘伏中的碘与聚乙烯吡啶酮结合成聚合物，这个聚合物本身并没有抗菌活性[16]。然而，游离的碘具有抗菌活性，在液体环境中会有游离的碘从聚合物中释放出来，当碘的释放量达到一定浓度时，抗菌活性就会得到加强[17-18]。正是由于该聚合物释放游离碘受到聚合物本身结构、浓度以及温度的影响，在释放游离碘时始终会有一个相对的平衡浓度，这也保证了聚维酮碘最大程度地降低对皮肤的刺激和对创面愈合的影响[16,19]。因此，碘伏是临床医生处理慢性创面的重要可选方案之一。

1979年Good等首先将聚六亚甲基双胍(polihexanide，PHMB)与聚乙二醇4000结合用于创面，以此来改善创面的湿润度[20]。PHMB的抗菌活性主要依赖于胍基。它能通过电荷吸附细菌从而将其杀死。不同厂家生产的PHMB浓度不同，冲洗液类有0.02%、0.04%以及0.1%三种浓度，创面凝胶类中的浓度一般为0.1%，创面敷料中的浓度为0.1%或0.2%。对于预防外科切口感染有研究建议采用冲洗液冲洗3 min[21]。而对于感染性创面，有报道提出PHMB对耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌和耐万古霉素的肠球菌尤为有效[22-23]。此外，有临床研究发现含有0.2% PHMB的创面敷料可以在24 h内将表皮葡萄球菌全部杀灭[24]，类似的结果也有在铜绿假单胞菌感染创面中报道[25]。对于凝胶类一般建议至少让创面贴敷凝胶超过3 h[26]。除此之外抗菌剂类还包含双氯苯双胍己烷(洗必泰)、奥替尼啶、70%乙醇等。

4 负压创面疗法

负压创面疗法是一种物理治疗方法，应用于慢性创面、开放性外伤已有几十年的历史。其减轻感染的机制是抑制细菌增殖[27-28]，其吸引作用将创面渗出液、脓性物质吸走。其促进愈合的机制是海绵孔内负压使敷料机械牵拉创面的软组织，进而促进新鲜的肉芽组织形成。此外，对于糖尿病足患者，负压创面疗法可以有效抑制创面炎症反应，上调活化的转录因子3并下调核因子-κB[29]。一项高质量临床随机对照试验纳入162例糖尿病足患者，结果显示与标准治疗方案相比负压创面疗法是安全可靠的，可以加快愈合速度，并且可以降低截肢率[30]。目前，将负压创面疗法应用于严重软组织感染创面还存在一定争议。由于创面封闭处于相对缺氧环境中，对于厌氧菌感染创面此种方法不建议使用。目前很多研究在探索负压创面疗法结合冲洗液/载银海绵敷料用于治疗感染性软组织创面，已经获得了较好的效果[31-33]。前文中介绍的聚六亚甲基双胍就是负压创面疗法结合冲洗液治疗慢性创面的一种方法。最近文献报道对比负压创面疗法结合0.125%次氯酸钠溶液冲洗与不冲洗治疗慢性创面进行，结果发现冲洗可有效降低创面细菌负荷[34]。此外，近年来将负压创面疗法结合冲洗的方法用于处理下肢急性复杂开放性损伤、骨科术后创面等也获得了广泛的认可[35-36]。

5 生长因子

生长因子及其在慢性创面中的作用成为了近年来新的研究方向，其作用最早被发现是源于它可以刺激无血清培养的细胞进行有丝分裂。而其具体作用机制则是在细胞分裂、迁移、分化、蛋白质表达和酶产生中发挥重要作用[37]。生长因子是通过刺激血管增生、细胞增殖、趋化炎症细胞和成纤维细胞促进创面愈合。一项双盲随机对照试验证实血小板来源的生长因子可以促进创面愈合[38]。在急性损伤创面中创面本身含有大量生长因子，并且可以发挥重要作用，尤其是血小板来源的生长因子，但慢性创面由于创面环境遭到破坏，本身缺少生长因子或者生长因子无法发挥作用[4]，尤其是表皮生长因子、成纤维细胞生长因子、血管内皮生长因子等表达水平均会下降。因此，生长因子治疗慢性创面其实是对创面生长因子的一个补充过程，以实现创面的再愈合。

6 富血小板血浆

富血小板血浆(platelet-rich plasma，PRP)顾名思义富含大量血小板的血浆，其主要取自患者自体，通过仪器离心加工而获得。PRP可以释放大量的生长因子，包括血小板衍生因子、血管内皮生长因子、碱性成纤维细胞生长因子等。它们的主要功能为产生胶原蛋白、蛋白聚糖和纤维蛋白基质，以及刺激血管生成、趋化作用和上皮形成[4]。2014年的一项随机对照动物实验发现，在狗的双侧褥疮创面模型中PRP治疗组创面缩小速度明显快于纱布治疗组[39]。而与慢性创面相比，急性创面采用PRP治疗无法获得良好效果[40]。最新的临床研究也发现PRP可以应用于糖尿病足溃疡、下肢静脉溃疡等慢性创面，安全性高并且获得了良好的临床效果[41-42]。由于PRP主要取自患者自体，因此与其他外源性治疗方法相比具备一定优势，尤其自体PRP很少引起不良反应。

7 高压氧

高压氧应用于创面主要基于其可以促进成纤维细胞增殖、增强免疫功能、刺激新生血管生成[43]。然而上述功能并没能在临床中获得较好的验证，因此对于高压氧的应用在学术界还存在一定争议。更重要的是该方法必须将患者置于高压氧密室中，而不是将创面置于高压氧环境中(因为被证实无效)，将患者至于密室中会存在很多不良反应，如近视、由大脑氧中毒所致的癫痫、气胸等[44]。有文献报道高压氧可以增加糖尿病足溃疡1年时的愈合率，但以上结论是基于小样本数据[45]。高压氧可能更适用于由缺血所致的慢性创面。而在高压氧全面应用于慢性创面治疗前还需要高质量、多中心的临床随机对照试验进行全面验证。

8 结语

尽管治疗慢性创面有很多方法可用，但是每一种方法都有其相应的针对性。在正确运用上述治疗方案前，临床医生首先应该清楚慢性创面形成的原因，在此基础上结合上述治疗方案做到个性化治疗，不然极容易造成抗生素滥用、耐药菌产生、创面迁延难愈等不良后果。

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