结直肠癌诊断指标的研究进展

杨 静， 朱林敏， 陈兴国

（天津市泰达医院检验科，天津 300457）

结直肠癌是常见的恶性肿瘤，占全部恶性肿瘤的10%，其在恶性肿瘤中居第3位[1]，严重威胁着人类的健康。在我国，随着人们生活水平的提高和饮食结构的改变，结直肠癌的发病率日渐增加，死亡率亦大幅增加，尤其在近十年，结直肠癌发病率的增加每年＞4%，远超2%的国际水平[2]。早期的结直肠癌预后和生存质量较好，但常因无临床症状而被忽视，延误了诊治，一旦出现症状往往已是中晚期。现今诊断结直肠癌仍然是以结肠镜检查为金标准，但结肠镜检查是一种侵入性的检查，不但存在暴露患者隐私的情况，而且要求患者行彻底的肠道准备，患者往往耐受较差，此外，此种检查还有可能发生出血、穿孔等并发症。因此，人们迫切需要一种非侵入性、易耐受、方便、快速的检测方法来开展大规模的人群筛查，以降低结直肠癌的发病率及死亡率。本文就非侵入性结直肠癌筛查方法进行综述。

1 便隐血的检测

便隐血检测被认为是最简单、经济、有效的无创结直肠癌初筛方法[3]。便隐血检测分为化学法和免疫法。化学法便隐血检测以愈创木脂法为代表，目前最常用的是匹拉米洞法。匹拉米洞是呈色指示剂，其在酸及H2O2的作用下，与血红蛋白反应，产生颜色反应。此种方法操作简单、成本低，适用于上消化道出血的临床粪便隐血筛查及健康人群体检。但该方法受饮食成分（动物血、动物脏器和含叶绿素类食物）及药物（铁剂、中药和维生素C等）的影响，假阳性率较高。免疫法便隐血检测以胶体金法为主，运用特异性抗体检测人血红蛋白或转铁蛋白，其方法不易受食物和药物影响。血红蛋白免疫法不适用于上消化道出血，由于肠道内细菌分泌的酶能降解血红蛋白，破坏其免疫原性，使血红蛋白失去与抗体结合的能力，导致假阴性结果。而转铁蛋白能对抗细菌的分解，二者联合应用检测消化道出血的敏感性和特异性明显升高[4]。有研究报道采用此种胶体金免疫法检测便隐血，筛检结直肠癌的敏感性为51%～70%[5]。便隐血筛查结直肠癌的必要条件是有出血，对暂无出血的肿瘤可出现漏诊，且许多炎症、痔疮、消化道出血和部分正常人不同程度的出血亦能出现假阳性结果，所以便隐血检测的敏感性和特异性尚需提高。

2 相关肿瘤标志物的检测

2.1 糖类抗原（carbohydrate antigen，CA）的检测

癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）是一种酸性糖蛋白，广泛存在于内胚叶起源的消化系统肿瘤细胞表面，是最早应用于临床的结直肠癌相关抗原，是美国国立癌症综合网络唯一推荐用于结直肠癌监测的肿瘤标志物。高水平的CEA与结直肠癌的进程有关，主要见于结直肠癌Dukes分期的中晚期，在结直肠癌 Dukes C、D期时阳性率可达70%以上，而在Dukes A、B期时阳性率只有30%左右，且在不少良性疾病中也可升高[6]。

CA19-9是唾液酸衍生物，属于黏蛋白型的糖类蛋白肿瘤标志物，与Lewis血型成分有关，在胎儿的胃肠、胰腺、胆囊等消化细胞上皮中被发现，正常成人胰腺、胆管等亦能合成，但含量甚微，CA19-9升高主要见于消化系统肿瘤，因而也被用于结直肠癌的检测，但其是腺癌特异的肿瘤标志物，缺乏器官特异性，在胰腺癌中的阳性率为80%，在结直肠癌中的阳性率仅为35%[7]。

其他CA还有CA242、CA125、CA50、CA72-4等，种类繁多，但单个抗原的敏感性和特异性均不高，使其在临床实际应用中受到了很大的限制。为解决这一问题，临床上多考虑使用多种标志物联合检测，以提高检测的敏感性及特异性。刘琳等[8]研究了CEA、CA19-9、CA125、CA242、CA50这5种肿瘤标志物联合检测对结直肠癌的诊断价值，结果显示联合检测诊断结直肠癌的敏感性为71.38%，特异性为80.49%，准确度为81.56%，高于各肿瘤标志物单项检测（各肿瘤标志物单独检测的敏感性、特异性和准确度分别为CEA 48.23%、79.75%、62.08%，CA19-9 41.08%、85.73%、67.91%，CA125 50.96%、71.58%、64.28%，CA242 55.17%、92.64%、70.42%，CA50 44.96%、87.42%、59.38%）。联合检测具有更高的敏感性及准确性，并对结直肠癌疾病的鉴别诊断以及结直肠癌的分期判断具有积极的意义。

2.2 肿瘤M2型丙酮酸激酶（tumor M2 pyruvate kinase，tM2-PK）

M2型丙酮酸激酶是糖酵解限速酶丙酮酸激酶的一种同工酶，即胚胎型同工酶，在正常细胞中主要为高活性的四聚体，而在肿瘤细胞中则主要以低活性的二聚体形式存在，这种二聚体形式与磷酸烯醇式丙酮酸呈低亲和性，使磷酸烯醇类物质堆积于肿瘤细胞内，以合成肿瘤细胞代谢所需的核苷酸、氨基酸、磷脂，这种二聚体形式M2型丙酮酸激酶在所有增生细胞中均普遍表达， 在肿瘤细胞中呈过度表达，所以称此型为tM2-PK[9]。tM2-PK是近年来发现的一种新型肿瘤标志物，在消化系统肿瘤中高表达，对结直肠癌的早期筛查和疗效评估具有良好的临床应用价值。

SCHNEIDER等[10]测定经病理确诊的各种消化系统肿瘤患者血浆tM2-PK水平，结果显示对结直肠癌的诊断敏感性为48%，若与CEA联合检测，诊断结直肠癌的敏感性可提高到63%。喻鑫等[11]检测68例结直肠癌患者和40名健康体检者血清tM2-PK水平，当tM2-PK的临界值为15 U/mL 时其诊断结直肠癌的敏感性为67.6%，特异性为85.0%。杨刚等[12]研究tM2-PK、CEA、CA19-9和CA72-4对结直肠癌的筛查价值，结果表明tM2-PK对结直肠癌的诊断效能最高，敏感性为73.8%，特异性为86.1%。曾龙飞等[13]使用Logistic回归和偏最小二乘判别分析模型评价几种肿瘤标志物对结肠癌的诊断价值，结果显示tM2-PK联合CEA和CA19-9是较为理想的肿瘤标志物组合，其诊断结肠癌的敏感性为82.3%，特异性为91.5%。肿瘤指标的联合检测能在很大程度上提高结直肠癌诊断的敏感性，更好地筛查及监测结直肠癌患者的病情。

肿瘤细胞黏附性低、更新快，胃肠道中脱落的肿瘤细胞不停地随粪便排出体外，为结直肠癌粪便tM2-PK的检测提供了样本来源。有研究表明粪便中tM2-PK的敏感性甚至高于血清[14]。在HARDT等[15]的研究中，60例结直肠癌患者粪便tM2-PK的均值显著高于对照组，在以4 U/mL为临界值时，其检测的敏感性为73%，特异性为78%，且tM2-PK的含量与结直肠癌的临床分期密切相关。梁钢等[16]通过Meta分析方法评价粪便tM2-PK检测对结直肠癌的诊断价值，应用酶联免疫吸附试验（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）检测粪便tM2-PK，15个研究的汇总结果显示其诊断结直肠癌的敏感性为77%，特异性为77%，认为该非侵入性检测方法对结直肠癌的诊断效力中等，可作为结直肠癌诊断的一种辅助方法。但也有学者认为tM2-PK敏感性高，特异性较低，用于结直肠癌的早期筛查容易出现假阳性的结果[17]。tM2-PK能否用于临床结直肠癌的筛查和诊断尚需更大样本量的相关研究来验证。

3 基于分子水平的筛查

随着分子生物学研究的进展及其检测技术的日趋成熟，表观遗传学改变对肿瘤的诊断受到极大的关注。结直肠癌的发生、发展与表观遗传学改变密切相关，这些表观遗传学的改变主要包括DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑和微小RNA（microRNA，miRNA）调控。尤其是DNA的甲基化和miRNA的异常表达，常常发生在结直肠癌的早期，对其检测有望成为提高结直肠癌早期发现率、诊断正确率的新的无创伤性检测方法。

3.1 DNA甲基化的检测

DNA甲基化是肿瘤常见的表观遗传学改变，未致基因序列的改变，但基因表达受到影响。DNA甲基化主要包括2种形式，即抑癌基因的高甲基化和特异癌基因的低甲基化。特异癌基因的低甲基化激活癌基因，促进肿瘤的生长。抑癌基因的高甲基化，抑制抑癌基因表达，使其不能发挥抑癌效应，致使肿瘤的发生。目前研究多集中于启动子区CpG岛的异常甲基化。CpG岛高甲基化是结直肠癌形成的重要机制之一，常发生在结直肠癌的早期，因此，通过聚合酶链反应（polymerase chain reaction，PCR）检测血液、粪便中的这些甲基化物质有可能成为结直肠癌早期筛查的方法[18]。

近年来，血浆中的细胞质分裂基因9（septin 9，SEPT9）甲基化在结直肠癌和癌前病变中均有较高的检出率，为结直肠癌早期诊断提供了较有前景的筛查指标[19]。目前检测SEPT9的试剂盒，如ColoVantage和EpiproColon 2.0，对结直肠癌1期和2期诊断的敏感性分别为87%和84%，对结直肠癌总的敏感性可达90%和95%[20]。在TÓTH等[21]的研究中使用EpiproColon 2.0试剂盒检测81例结直肠癌患者和53名健康对照者，其敏感性为81.5%，特异性为100.0%。GRÜTZMANN等[22]比较了各种肿瘤及非肿瘤患者血浆中甲基化的SEPT9基因水平，结果显示血浆中SEPT9甲基化对结直肠癌有较高的敏感性，结直肠癌患者的检出率为72.0%，其他肿瘤为11.5%，非肿瘤疾病为13.0%，正常人为10.0%。而CHURCH等[23]利用检测SEPT9进行了一项7 941人的前瞻性筛查，以研究SEPT9检测对早期无症状大肠癌的筛查敏感性，结果发现检测SEPT9对结直肠癌筛查的敏感性仅为48%，明显低于已经诊断为结直肠癌的病例对照研究。同样，LEE等[24]使用SEPT9对韩国人进行结直肠癌筛查，其敏感性也仅为36.6%。SEPT9造成的这种高、低敏感性的差异，究竟是由试剂盒的不同还是种族差异引起，还需要大量的临床试验进一步研究。

在结直肠癌的早期或晚期均有一定量的异常甲基化片段从肿瘤病灶处脱落，随粪便排出体外，通过特异性PCR检测粪便中异常DNA甲基化情况，有可能成为结直肠癌有效、高特异性、无创性方法。《美国胃肠病学院结直肠癌筛查指南》已经明确将粪便DNA检测作为可选的筛查方法[25]。LI等[26]利用ColoSure试剂盒检测人波形蛋白基因甲基化，结果发现结直肠癌患者粪便中人波形蛋白基因出现甲基化的比例为40.9%，明显高于健康对照者。WANG等[27]研究粪便中分泌型卷曲相关蛋白（secreted frizzledrelated protein 2，SFRP2）基因甲基化在结直肠癌诊断中的价值，结果显示结直肠癌组、进展期腺瘤组、增生性息肉组和健康对照组中粪便样本SFRP2甲基化阳性检出率分别为87.0%、61.8%、42.3%、0.0%，特异性均为100.0%。MELOTTE等[28]研究发现粪便中NDRG4基因启动子区高甲基化在结直肠癌患者和正常人的发生率分别为86%和4%，且特异性达到93%。此外还有GATA4、HIC1、OSMR、TFPE2、SPG20和MGMT等。这些单个基因的甲基化检测对结直肠癌诊断的敏感性往往比较低，几种粪便基因甲基化联合检测可以使结直肠癌诊断的敏感性达到75%～91%[29]。

3.2 miRNA的检测

miRNA是一类含18～25个核苷酸的非编码小分子RNA，在转录后水平调控靶基因表达。许多表达异常的miRNA可通过干扰肿瘤致癌基因和抑制因子的正常活性而在多种肿瘤的发生、发展、侵袭和转移中扮演重要的角色。有研究表明，结直肠癌患者和正常人miRNA的表达存在显著差异，其在结直肠癌起始阶段及进展过程中起重要作用，且由于miRNA的生物学特性稳定、不易降解，在外周血中和粪便中可稳定存在而易被检测到，miRNA的上述特性为结直肠癌早期筛查提供了可能[30]。

CHEN等[31]首次报道在结直肠癌患者血清中存在异常表达的miRNA，并通过比较结直肠癌患者及对照组血浆中的miRNA，发现14个miRNA仅在结直肠癌患者中表达。NG等[32]发现在结直肠癌患者血浆中miRNA-92a水平显著升高，诊断结直肠癌的敏感性为89%，特异性为70%，miRNA-92a还可区分结直肠癌和其他胃肠道炎症性疾病。HUANG等[33]在研究中发现血清miRNA-29a、miRNA-92a对进展期结肠腺瘤的诊断敏感性和特异性分别为62.2%、84.7%和64.9%、81.4%，对结直肠癌的诊断敏感性和特异性分别为69.0%、89.1%和84.0%、71.2%。KANAAN等[34]测定了血浆miRNA-21对识别结直肠癌的特异性和敏感性，均可达到90%。检测这些miRNA在血液中的异常表达，有望成为诊断结直肠癌的一种非侵入性的筛检方法。

粪便中异常的miRNA可能来源于患者消化系统的肿瘤细胞，并以分子或外泌体的形式存在于患者的消化管中。这些粪便异常miRNA被认为是结直肠癌存在的可靠依据。因此，有研究者认为粪便中的miRNA可能成为诊断结直肠癌的新的肿瘤标志物[35]。在结直肠癌患者粪便中miRNA-224、miRNA-29a、miRNA-4478、miRNA-1295b-3p、miRNA-135、miRNA-143、miRNA-145、miRNA-21、miRNA-106a、miRNA-92a等的表达水平与正常人群相比存在明显的差异[36-39]。WU等[36]研究发现粪便中miRNA-21独立诊断结直肠癌的敏感性为55.7%，特异性为73.3%。国内也有报道，粪便中的miRNA-21参与了肿瘤的发生、发展，Ⅲ、Ⅳ期患者miRNA-21的表达水平高于Ⅰ、Ⅱ期患者，低分化患者高于中高分化患者，肿瘤转移患者高于非转移患者[40]。LI等[37]的研究表明，在结直肠癌患者的粪便中，miRNA-143和miRNA-145的表达较在健康人明显降低。MAZEH等[41]的研究显示，通过检测粪便中miRNA-16诊断结直肠癌的敏感性达到91%，特异性为72%。在国内，薛亚晶等[42]对50例结直肠癌患者和50名健康对照者的粪便miRNA-141、miRNA-92a-3p水平进行检测，结果显示结直肠癌组的粪便miRNA-141和miRNA-92a-3p水平明显高于健康对照组，其敏感性和特异性分别为74%、92%和52%、92%。

4 结语

在结直肠癌的非侵入性筛查方法中粪便隐血的检测简便、易行且价格低廉，至今仍是一项重要的检查方法，但其敏感性和特异性比较低；CA和酶类等相关肿瘤标志物的检测，实现了批量筛查的目标，但到目前为止，尚未发现针对结直肠癌的百分之百敏感以及特异的肿瘤标志物，常需选择几项敏感性、特异性互补的肿瘤标志物进行联合检测，以利于提高结直肠癌的阳性检出率。表观遗传学的修饰在结直肠癌早期诊断中越来越受到重视，其与基因变化共同参与结直肠癌的发病及发展过程，启动子区CpG岛的高甲基化和miRNA的异常表达等表观遗传学的改变已成为近几年的研究热点，尤其是其能在血液和粪便中被检测到，敏感性和特异性也比较好，但其用于疾病的预防及治疗还需要大量研究予以证实。

[1] SIEGEL R L，MILLER K D，JEMAL A. Cancer statistics，2015[J]. CA Cancer J Clin，2015，65（1）：5-29.

[2] 赵平，陈万青. 2010年中国肿瘤登记年报：中国肿瘤登记地区2007年癌症发病和死亡 [M]. 北京：军事医学科学出版社，2010：48-50.

[3] BENSON V S，PATNICK J，DAVIES A K，et al.Colorectal cancer screening：a comparison of 35 initiatives in 17 countries [J]. Int J Cancer，2008，122（6）：1357-1367.

[4] 吴鹏，李艳，陈进，等. 联合免疫法和化学法检测粪便隐血的临床应用评价[J]. 检验医学，2010，25（3）：176-178.

[5] VILKIN A，ROZEN P，LEVI Z，et al. Performance characteristics and evaluation of an automateddeveloped and quantitative，immunochemical，fecal occult blood screening test [J]. Am J Gastroenterol，2005，100（11）：2519-2525.

[6] 龚学军. CEA 及CK20的不同检测方法对结直肠癌诊断及预后评估的初步探讨[D]. 长沙：中南大学，2010.

[7] WANG W S，LIN J K，CHIOU T J，et al.CA19-9 as the most significant prognostic indicator of metastatic colorectal cancer [J].Hepatogastroenterology，2002，49（43）：160-164.

[8] 刘琳，张养民. 血清多种肿瘤标志物联合检测对结直肠癌的诊断价值[J]. 实用癌症杂志，2016，31（6）：976-978.

[9] MAZUREK S，BOSCHEK C B，HUGO F，et al.Pyruvate kinase type M2 and its role in tumor growth and spreading [J]. Semin Cancer Biol，2005，15（4）：300-308.

[10] SCHNEIDER J，SCHULZE G. Comparison of tumor M2-pyruvate kinase（tumor M2-PK），carcinoembryonic antigen（CEA），carbohydrate antigens CA19-9 and CA72-4 in the diagnosis of gastrointestinal cancer[J]. Anticancer Res，2003，23（6D）：5089-5093.

[11] 喻鑫，刘弋. tM2-PK蛋白在结直肠癌中的表达及临床意义[J]. 安徽医科大学学报，2014，49（2）：236-239.

[12] 杨刚，唐丽娟. 血清TuM2-PK、CEA、CA19-9和CA72-4对结肠癌的筛查价值[J]. 检验医学与临床，2017，14（1）：35-36.

[13] 曾龙飞，田刚，姚健. Logistic回归和PLS-DA模型评价肿瘤标志物对结肠癌的诊断价值[J]. 重庆医学，2017，46（8）：1038-1041.

[14] VOGEL T，DRIEMEL C，HAUSER A，et al.Comparison of different stool tests for the detection of cancer of the colon [J]. Dtsch Med Wochenschr，2005，130（14）：872-877.

[15] HARDT P D，MAZUREK S，TOEPLER M，et al.Faecal tumour M2 pyruvate kinase：a new，sensitive screening tool for colorectal cancer [J]. Br J Cancer，2004，91（5）：980-984.

[16] 梁钢，肖虹，郑绘霞，等. 粪便肿瘤M2型丙酮酸激酶检测对结直肠癌诊断价值的Meta分析[J]. 中华肿瘤防治杂志，2013，20（20）：1607-1611.

[17] NAUMANN M，SCHAUM B，OREMEK G M，et al. Faecal pyruvate kinase type M2-a valid screening parameter for colorectal cancer？Preliminary results from a multicenter comparative study[J]. Dtsch Med Wochenschr，2004，129（34-35）：1806-1807.

[18] 张虎，朱尤庆，吴亚琼，等. 粪便基因甲基化对结直肠肿瘤诊断价值的Meta分析[J]. 中国循证医学杂志，2013，13（2）：149-159.

[19] COPPEDÈ F. Epigenetic biomarkers of colorectal cancer：focus on DNA methylation[J]. Cancer Lett，2014，342（2）：238-247.

[20] WARREN J D，XIONG W，BUNKER A M，et al.Septin 9 methylated DNA is a sensitive and specific blood test for colorectal cancer[J]. BMC Med，2011，9：133.

[21] TÓTH K，SIPOS F，KALMÁR A，et al. Detection of methylated SEPT 9 plasma is a reliable screening method for both left- and right- sided colon cancers[J].PLoS One，2012，7（9）：e46000.

[22] GRÜTZMANN R，MOLNAR B，PILARSKY C，et al. Sensitive detection of colorectal cancer in peripheral blood by septin 9 DNA methylation assay[J]. PLoS one，2008，3（11）：e3759.

[23] CHURCH T R，WANDELL M，LOFTON-DAY C，et al. Prospective evaluation of methylated SEPT9 in plasma for detection of asymptomatic colorectal cancer [J]. Gut，2014，63（2）：317-325.

[24] LEE H S，HWANG S M，KIM T S，et al.Circulating methylated septin 9 nucleic acid in the plasma of patients with gastrointestinal cancer in the stomach and colon[J]. Transl Oncol，2013，6（3）：290-296.

[25] DOMINIC O G，MCGARRITY T，DIGNAN M，et al. American College of Gastroenterology guidelines for colorectal cancer screening 2008[J]. Am J Gastroenterol，2009，104（10）：2626-2627.

[26] LI M，CHEN W D，PAPADOPOULOS N，et al.Sensitive digital quantification of DNA methylation in clinical samples[J]. Nat Biotechnol，2009，27（9）：858-863.

[27] WANG D R，TANG D. HypermethylatedSFRP2 gene in fecal DNA is a high potential biomarker for colorectal cancer noninvasive screening[J]. World J Gastroenterol，2008，14（4）：524-531.

[28] MELOTTE V，LENTJES M H，VAN DEN BOSCH S M，et al. N-Myc downstream-regulated gene 4（NDRG4）：a candidate tumor suppressor gene and potential biomarker for colorectal cancer [J]. J Natl Cancer Inst，2009，101（13）：916-927.

[29] AHLQUIST D A. Molecular detection of colorectal neoplasia[J]. Gastroenterology，2010，138（6）：2127-2139.

[30] CHEN C，RIDZON D A，BROOMER A J，et al.Real-time quantif i cation of microRNAs by stem-loop RT-PCR[J]. Nucleic Acids Res，2005，33（20）：e179.

[31] CHEN X，BA Y，MA L，et al. Characterization of microRNAs in serum：a novel class of biomarkers for diagnosis of cancer and other diseases[J]. Cell Res，2008，18（10）：997-1006.

[32] NG E K，CHONG W W，JIN H，et al. Differential expression of microRNAs in plasma of patients with colorectal cancer：a potential marker for colorectal cancer screening[J]. Gut，2009，58（10）：1375-1381.

[33] HUANG Z，HUANG D，NI S，et al. Plasma microRNAs are promising novel biomarkers for early detection of colorectal cancer [J]. Int J Cancer，2010，127（1）：118-126.

[34] KANAAN Z，RAI S N，EICHENBERGER M R，et al. Plasma miR-21：a potential diagnostic marker of colorectal cancer[J]. Ann Surg，2012，256（3）：544-551.

[35] HOLLIS M，NAIR K，VYAS A，et al. MicroRNAs potential utility in colon cancer：early detection，prognosis and chemosensitivity[J]. World J Gastroenterol，2015，21（27）：8284-8292.

[36] WU C W，NG S S，DONG Y J，et al. Detection of miR-92a and miR-21 in stool samples as potential screening biomarkers for colorectal cancer and polyps[J]. Gut，2012，61（5）：739-745.

[37] LI J M，ZHAO R H，LI S T，et al. Down-regulation of fecal miR-143 and miR-145 as potential markers for colorectal cancer [J]. Saudi Med J，2012，33（1）：24-29.

[38] ZHU Y，XU A，LI J，et al. Fecal miR-29a and miR-224 as the noninvasive biomarkers for colorectal cancer[J]. Cancer Biomark，2016，16（2）：259-264.

[39] GHANBARI R，MOSAKHANI N，ASADI J，et al. Decreased expression of fecal miR-4478 and miR-1295b-3p in early-stage colorectal cancer[J].Cancer Biomark，2015，15（2）：189-195.

[40] 钟武，张磊昌，钟世彪，等. 结直肠癌粪便miRNA-21的表达及其临床意义[J]. 结直肠肛门外科，2015，21（2）：95-98.

[41] MAZEH H，MIZRAHI I，ILYAYEV N，et al.The diagnostic and prognostic role of microRNA in colorectal cancer-a comprehensive review[J]. J Cancer，2013，4（3）：281-295.

[42] 薛亚晶，陈建，张金业，等. 粪便微RNA-141、-17-3p和-92a-3p对结直肠癌诊断及预后判断的价值[J]. 肿瘤，2016，36（8）：901-907.