小儿肥胖致病因素的研究进展

曾祥英

小儿肥胖已迅速成为全球流行病，急性不良反应众多，如睡眠呼吸暂停、心理社会疾患等，且肥胖可持续至成年，易伴发2型糖尿病、血栓性疾病、卒中，甚至一些类型的癌症[1]，因此，小儿肥胖问题值得引起的家长的高度重视，并及早采取措施和干预。导致小儿肥胖的因素众多，包括围生期保健、遗传因素、与体重相关的内分泌失调以及由外界环境等引起的获得性肥胖等。小儿肥胖因时期不同，病因不同，其干预措施也不同。现将小儿肥胖的致病因素分述如下：

1 围生期保健

围生期是孕妇围绕生产过程的一个特殊时期，一般指自怀孕第28周至出生后1周这段时间。围生期保健则是指在围生期内对孕产妇、胎儿、新生儿运用围生医学的理论、技术和方法进行的健康预测和监护，保护母婴安全，提高出生人口素质，针对影响出生的生物有害因素、环境中的各种理化因子和遗传性疾病、孕产妇的营养和疾病等采取相应地预防措施。研究表明，围生期保健与小儿肥胖有重要关联[2,3]。孕前超重与肥胖可以增加大于胎龄儿发生的风险，而孕期过度增重尤其是孕中期的体重增长对新生儿的出生体重影响较大。因此，女性孕前应适当运动、控制体重，体重较低者应增加营养摄入，储备一定量的脂肪，体重较高者则应多运动，宜食蛋白质、维生素、矿物质含量高的食物。孕期注意适量补充微量元素，例如锌可参与RNA和DNA聚合酶的形成，进而影响核酸和蛋白质的合成，而且，锌还与影响细胞分裂和器官发育的酶类活性相关，孕早期缺锌，可影响胚胎细胞增殖周期，从而造成组织与器官发育不同步，导致胎儿宫内发育迟缓[4]。而宫内发育迟缓也是导致小儿肥胖的原因之一。

2 肥胖的生物分子机制

2.1 瘦蛋白信号通路

肥胖科学研究进展之一就是阐明了瘦蛋白信号通路，该信号通路相关基因的失活或突变均可导致肥胖的发生。

瘦素：是由肥胖基因表达的、一种主要由白色脂肪组织合成和分泌的蛋白质，它通过作用于脂肪组织和下丘脑维持机体能量平衡，并经多个途径调节肥胖。当体内瘦素含量或者其受体水平较低时，可引起肥胖。不过，并不是所有的肥胖患儿体内瘦素含量都降低，体内有较高瘦素水平的肥胖患儿可存在瘦素抵抗作用，这可能与瘦素的转运及信号传递障碍有关。空腹状态下瘦素的急剧降低、瘦素的缺乏是刺激寻找食物、降低能量消耗行为和降低能量利用的有利信号[5-7]。导致瘦素两个等位基因的激活或突变可使在非常低的瘦素浓度(<5 ng/ml)的状态下发生摄入过量，最终导致严重早发性肥胖[8]，外源性注射瘦素后，动物摄食量减少，且能量消耗增加，最终可使体重降低。

2.2 阿片-促黑素细胞皮质素原对体重的调控

阿片-促黑素细胞皮质素原(pro-opiomelanocortn, POMC)：下丘脑中存在一系列与摄食有关的神经肽，根据其作用分为两类：一类是促进食欲的神经肽，比如神经肽Y(NPY)、豚鼠相关蛋白(AgRp)；另一类则是抑制食欲的神经肽，比如可卡因-苯丙胺调节转录肽(CART)、阿片促黑色素原(POMC)，瘦素作用于下丘脑弓状核后，可以抑制AgRp/NPY神经元表达AgRp及NPY，并促进CART/POMC神经元表达CART和POMC，进而维持体重、体脂平衡[9]。

POMC生理作用：POMC是无生物活性的大分子，需要经蛋白水解酶1(PC1)作用而生成促肾上腺皮质激素(ACTH)、经蛋白水解酶2(PC2)作用而生成β-内啡肽(β-END)等黑皮质素(Melanocortin, MC)肽类，进而发挥生物学效应。在一些儿童肥胖症患者中存在有PC1的突变，从而表现为肥胖和ACTH缺乏，并伴随餐后低血糖(胰岛素分泌不足)、促性腺激素性功能减退以及小肠吸收不良等[10,11]。

2.3 黑皮质素受体影响体重的机理

黑皮质素受体(Melanocortin receptors, MCRs)：黑皮质素肽类除了β-END、ACTH之外，还包括黑素细胞刺激素(α-MSH, β-MSH, γ-MSH)，其中ACTH和黑素细胞刺激素与MCRs结合，进而发挥促进黑色素形成、调节饮食、影响学习和记忆等作用。目前已报道有五种类型MCRs，即(MC 1-5R)，其中MC3-R及MC4-R基因分别编码长为361和333个氨基酸的蛋白质，MC3-R及MC4-R 的基因分别定位于染色体20q13.2-q13.3和18q21.3，人MC5-R基因的染色体定位尚不清楚[12]，而α-MSH主要作用于对体重调节有重要作用的MC3-R和MC4-R。人MC4-R 分布在丘脑、下丘脑、海马(CA1区和CA2区)、脑干、脊髓等处，主要影响饮食与体重，给予MC4-R拮抗剂agouti-protein[13]或将 MC4-R 基因敲除均可引起小鼠肥胖[14]，由侧脑室注射MC4-R激动剂即可抑制小鼠食物的摄入。在人类中，杂合和纯合的MC4R突变均可导致肥胖、食欲过剩、高胰岛素血症，并在儿童期呈线性增长[15]。MC-4R灭活突变是严重早发性肥胖症最常见的原因，有多达3%存在杂合或纯合MC-4R的失活或突变[16]。最新的数据表明，MC4-R除了可以影响体重，还可以影响交感神经系统而调节血压[17]。一些数据还支持MC3R调节体重的多态性，特别是在非洲裔美国儿童中[18]。

2.4 脑源性神经营养因子在瘦蛋白信号通路中的作用

脑源性神经营养因子(BDNF)：一种具有神经营养作用的蛋白质，在非神经系统中对人和动物的能量代谢、摄食行为和体重变化的调控起重要作用。有人认为BDNF是在瘦素信号通路中MC4R的下游起作用，在小鼠中，BDNF或其受体TrkB的不足可导致肥胖，并且BDNF的单纯性不足是WAGR综合征患儿发作性肥胖的原因，这是由杂合的11p基因缺失引起的[19]。最近的一系列病例中，10岁以下肥胖患儿中100%的WAGR综合征患者有BDNF的缺失，与保留两份BDNF基因的WAGR综合征患者血清BDNF相比，其血清BDNF浓度降低了50%，编码BDNF受体TrkB的基因中杂合失活或突变也可在单一肥胖、癫痫和发育迟缓患者中发现的[20]。

2.5 Albright骨营养不良肥胖表型基因突变的影响

Albright骨营养不良(AHO)：AHO描述了在甲状旁腺功能减退症1a(PHP1a)与伪假性甲状旁腺功能亢进症(PPHP)中发现的身材矮小及肥胖的表型，两者均是因激活Gs-α蛋白复合体缺陷导致的。PHP1a是母源性突变的结果，而PPHP是由父本来源的基因异常引起的，PHP1a也与由组织中Gs-α亚基的信号转导不足而导致的内分泌疾病有关，其中中Gs-α亚基的表达受父系印记的影响。虽然肥胖不那么严重，且PHP也没有上述相关的内分泌失调，但仍然存在有AHO表型[21]。PHP1a中肥胖症的病因可能部分与Gs-α偶联受体中Gs-α亚基减少的信号传导有关，并且这种信号转到是通过瘦素通路的研究而发现的[22]。

3 控制能量平衡的基因突变对肥胖的影响

许多基因和染色体区域的单核苷酸的多态性(SNP)与体重或身体的组成有关。而对SNP如何改变能量平衡的机制还不完全清楚。

3.1 调节食欲和能量代谢的FTO基因的影响

FTO基因：广泛地分布于生物界中，在动物多种组织中均可见表达，以脑组织中的表达最高，特别是在控制能量平衡上起关键作用的下丘脑区域，FTO基因能作用于下丘脑弓状核，起着调节食欲和能量代谢的作用。该基因还可调节成脂功能，最终导致肥胖。因此，在肥胖研究中，FTO基因的研究就越来越广泛。人类的FTO基因位于16q12.2区域的位置，全长大约400kb，包含9个外显子和全部编码蛋白质。该基因的内含子序列中含有GMLT1结合位点以及大量的SNPs。最近全基因组协会的研究发现，FTO(脂肪和肥胖相关)基因组中的常见的SNP与儿童身体质量指数和肥胖程度一致[23-25]。啮齿类动物研究表明，FTO mRNA在对调节能量和奖励驱动消费重要的脑区域中高度表达，且食物剥夺可改变大鼠和小鼠下丘脑中的FTO表达。研究表明：人的FTO SNPs基因与肥胖和胰岛素敏感性都有一定的关系，这也与成年肥胖和新型的Ⅱ型糖尿病有高度的相关性[26-28]。

3.2 过氧化物酶体增殖物激活受体的影响

过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs)属于核受体蛋白，主要参与转录因子表达的调控。它分为 α、β、γ 三种类型，一般需要配体激活[29]，这三种类型在大多数组织细胞中都有表达，但是，表达水平差异比较大。

人PPAR-γ基因约长100kb，位于3号染色体，包含 9个外显子，与基因的连锁和遗传有关。PPAR-γ 在脂肪组织中具有特异性表达，它参与脂肪细胞分化和脂代谢调节。当配体激活PPAR-γ后，它可与类维生素 A 受体α(RXRα)结合而形成异二聚体，再与特异性DNA 序列结合，调控靶基因的转录，最终促成脂肪细胞生成。若将PPAR-γ基因进行异位表达，则脂肪细胞分化可加强。所以PPAR-γ是脂肪细胞和胰岛素细胞之间信号传递的主要调节者[30]。

3.3 β2肾上腺素能受体对脂肪代谢的调节

β2肾上腺素能受体(β2-adrenoceptor，ADRB2或β2-AR)基因主要分布在脂肪细胞膜上，与受体结合后，会激活腺苷酸环化酶活性，使ATP转成cAMP，cAMP再去激活胞内的蛋白激酶A(PFK-A)，进而使糖代谢和脂代谢过程中关键酶磷酸化，同时也激活蛋白磷酸酶的活性，使得调控酶去磷酸化，通过对这些酶活性的共价修饰调节，来调节脂肪的合成和分解。另外，ADRB2基因的这种调控，也表现为基因遗传多样性[31]。

3.4 围脂滴蛋白表达调控对脂代谢的影响

围脂滴蛋白(Perilipin)是定位于脂细胞表面的高磷酸化蛋白，是由Plin基因编码的。Perilipin可以保护脂肪细胞不被分解，在脂代谢中发挥重要作用，其表达调控可能与肥胖及其相关代谢疾病如胰岛素抵抗、糖尿病等有重要关系。研究还表明，PPAR-γ2的异位表达会调控Plin基因表达，从而促进脂肪细胞分化[32]。

4 与体重增加相关的内分泌失调

患有某些内分泌疾病而导致肥胖的患儿在这些疾病治疗的过程中，肥胖问题往往得以解决。这类疾病主要包括甲状腺功能减退症、库欣综合征、生长激素(GH)缺乏症、胰岛素瘤等。

5 外界因素引起的获得性肥胖

与体重增加相关的药物：多种药物可导致体重增加，医源性肥胖以由胰岛素或胰岛素促分泌素，糖皮质激素，精神药物包括抗精神病药如奥氮平和氯氮平，情绪稳定剂如锂，抗抑郁药(包括三环素)，抗惊厥药如丙戊酸盐和阿马西平，抗高血压药，包括普萘洛尔，硝苯地平和可乐定，抗组胺药，和化学治疗剂[33]。

腺病毒36型(AD36)：即“肥胖病毒”，已经发现的至少有9种病毒和生物因子可以使动物致肥，因而提出了“感染性肥胖”的概念，但并不是所有肥胖者都是由病毒感染引起，病毒感染不过是致肥的因素之一。

社会和环境因素：社会文化环境在人群肥胖中也起重要作用。比如心理状态中的认知评价、意志行为、情绪反应、个性特征，以及社会环境中的家庭、社会制度、社会经济、社会文化以及医疗条件等等。

表观遗传学：一些人对环境条件反应的不同可能是遗传变异的结果。这些所谓的表观遗传学改变包括甲基化和组蛋白的改变，从而改变特定基因被转录的可能性，表观遗传变化通常发生在产前发育期或产后早期。实验表明，母体营养是导致表观遗传变化的关键因素，产妇营养包括怀孕期间消耗的维生素水平，如维生素B12、叶酸和甲硫氨酸等，都可影响甲基化。另外就是孕妇怀孕期间的血糖状态，高血糖可明显影响婴儿的出生体重，但可能会增加以后发展为胰岛素抵抗和肥胖的风险，而新生儿期营养也可能潜在地影响未来发展为肥胖及其并发症的风险[34]。

6 结语

综上所述，小儿肥胖疾病是由遗传、内分泌、环境等多种因素作用的结果,只有通过 找到引起小儿肥胖的具体原因，针对性地干预和控制，才能达到有效的治疗小儿肥胖的目的，以提高国民的身体素质。深入开展小儿肥胖的致病因素的研究和治疗任重而道远。

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