精神分裂症的脑影像学研究进展：基于多模态MRI研究*

岑海欣 李 瑶2 刘登堂

精神分裂症是一种常见的致残性脑病,但病因及发病机制尚未阐明。近年来，脑影像学技术快速发展有助于揭示大脑结构、功能或代谢信息，研究也发现精神分裂症患者存在大脑结构、功能或代谢的异常，但目前尚未发现可用于临床诊断的生物学标记或客观指标。基于结构或功能影像学技术的脑网络研究或不同脑影像学技术的多模态研究已成为当前精神分裂症脑影像学研究的主要趋势，本综述主要复习基于磁共振成像技术(MRI)的多模态研究进展，如弥散张量成像(Diffusion-tensor Imaging,DTI)、功能磁共振成像(functional Magnetic Resonance Imaging，fMRI)和磁共振波谱(Magnetic Resonance Spectroscopy,MRS)等脑影像学技术。

1 精神分裂症的脑结构、功能或代谢异常

结构MRI研究发现精神分裂症患者的平均大脑容量比健康人要小[1]。白质的容量和结构异常通常在发病前就得以显现，这些异常在疾病发展过程中趋于稳定；灰质容量的变化在发病后更明显，表现为进展性的容量减小。一项纵向研究显示，精神分裂症患者的灰质缺失主要发生在前五年，灰质的进展性变化可能反映了:(1)与疾病结局相关的加速衰老过程；(2)与疾病和抗精神病药物使用相关的个体差异[2]。慢性精神分裂症患者和首发精神分裂症患者的大脑结构变化有所差异。首发患者随着病程发展会出现丘脑、颞叶和额叶灰质的减少，额上回和额下回皮质厚度逐渐变薄；而慢性精神分裂症患者受损的脑区更为广泛，包括颞叶、前额叶、海马、杏仁核和基底核等；如从前驱期发展为精神病，则灰质减少的程度更明显(如颞叶、额叶等区域)，这表明精神分裂症患者的大脑结构可能随着病程的迁延而恶化。虽然有大量证据表明精神分裂症有进展性的灰质减少，但无法排除治疗时长、高剂量抗精神病药或疾病本身的附带现象的影响[3～6]。

DTI利用扩散权重脉冲序列来判断水分子的扩散张量从而显示脑白质内神经传导束走向，同时可以实现对白质纤维束的损害程度及范围的判断[7]。DTI研究发现精神分裂症患者的颞叶边缘系统(包括扣带回)、额颞叶区、顶颞叶区和胼胝体白质有明显的破坏[8]。前额叶的损伤(较低的各向异性)与精神分裂症患者的易激惹性、敌对性及阴性症状如情感淡漠与快感缺失有关[9，10]。

fMRI基于血氧水平依赖效应(Blood Oxygen Level Dependent,BOLD)，通过测量局部脑区中脱氧血红蛋白浓度的改变来间接反映大脑神经元的功能活动。fMRI主要包括任务态(task-related)和静息态(resting-state)，前者研究结果差异较大，估计与不同研究所使用刺激任务相关。后者(rs-fMRI)要求被试安静地平躺，研究条件及结果较为一致，通过测量BOLD低频振荡信号来了解大脑神经元活动情况[11]。静息态fMRI研究发现精神分裂症患者前额叶腹内侧、左侧海马、后扣带回和楔前叶的功能减弱，而双侧舌回的功能增强，有学者提出前额叶腹内侧是自我意识功能失调的关键区域，该区域功能异常有助于精神分裂症诊断[12]。脑网络研究显示，精神分裂症患者的默认网络(Default Mode Network,DMN)功能连接发生改变，尽管研究结果不一致，大多数研究显示精神分裂症患者DMN功能连接增强；前额叶(Prefrontal Cortex,PFC)的功能连接减弱(尤其前额叶内部的连接)。此外，听觉/语言网络和基底核的功能连接与听幻觉和妄想症状有关[13]。

除了上述大脑结构及功能异常外，研究还发现精神分裂症患者脑代谢存在异常。谷氨酸和γ-氨基丁酸(GABA)是脑内主要兴奋性或抑制性神经递质。大量病理生理及治疗学研究均发现精神分裂症患者脑内谷氨酸含量异常，尸脑发现精神分裂症患者GABA功能和N-乙酰天门冬氨酸酰谷氨酸(NAAG)的改变(NAAG调节谷氨酸的释放)[14]。Brugger S等[15]和Steen RG等[16]对精神分裂症的MRS研究进行荟萃分析，结果显示精神分裂症患者的海马、额叶、颞叶和丘脑等脑区的N-乙酰天门冬氨酸(NAA)水平下降；高危人群的丘脑NAA含量也明显下降，而颞叶NAA水平呈下降趋势。研究还发现精神分裂症海马和颞叶内侧的谷氨酸水平升高与执行功能下降相关[17]。

2 精神分裂症的DTI及fMRI研究

大量研究提示精神分裂症的发病机制可能与大脑的异常网络连接有关，而DTI数据可以构建脑结构性网络，fMRI数据可以研究脑功能性网络，因此两者融合能进一步反应脑部连接的变化以及结构连接(Structral Connectivity,SC)与功能连接(Functional Connectivity,FC)的关系。Skudlarski P等[18]发现精神分裂症患者的结构连接一致降低，而功能连接变化则更为复杂，如颞中回减弱而扣带回和丘脑功能连接增强，并指出精神分裂症患者前扣带回、任务激活网络(Task Positive Network)和DMN的其中一个组成部分存在结构连接和功能连接的解耦连现象。 Cocchi L等[19]同样发现精神分裂症患者的功能连接与结构连接的一致性比正常人要低。Sun Y等[20]研究精神分裂症患者结构连接与功能连接的联系，发现精神分裂症DMN和中央功能模块的SC-FC耦连比健康对照要强；而枕叶和皮质下模块的SC-FC则出现解耦连现象，这与病程和临床表现严重度相关。也有研究发现，内侧额叶、海马及小脑区域的功能连接和结构连接均减弱[21～23]。Zhang F等[24]发现精神分裂症早期就存在功能连接和结构连接的减弱，而结构连接和功能连接的强度与病程呈负相关。以上研究结果提示，结构连接与功能连接耦连的变化或许能反映精神分裂症异常的脑功能、临床症状及病程等，进一步研究或许能发现可用于诊断或评估疾病严重度的新生物标记物。

3 精神分裂症的DTI及MRS研究

MRS可以检测活体大脑中的NAA、谷氨酸盐及GABA等代谢物或神经递质的含量，并且NAA含量会随着白质损害和轴突缺失而减少,NAA的减少能反映神经元结构和功能的变化；而DTI能反映白质纤维束的损害及范围。既往研究提示精神分裂症患者前额叶和颞叶存在NAA含量变化以及脑结构异常，因此，DTI与MRS技术融合尤其有助于研究精神分裂症患者脑白质损害。Tang CY等[25]对40例精神分裂症患者及42名健康人的背侧前额叶和内侧颞叶白质同时进行MRS和DTI扫描，发现精神分裂症患者内侧颞叶的NAA和DTI各向异性指数均降低，且左内侧颞叶的NAA和DTI各向异性指数存在相关性。Steel RM等[26]以前额叶白质为感兴趣区域(Region of Interest,ROI)，发现精神分裂症患者的前额叶NAA下降10%～15%，而DTI结果则无明显差异，提示前额叶白质的NAA变化可能反映了结构受损的神经元的异常功能改变。以阴性症状为主的精神分裂症，也被称为“缺陷型精神分裂症”(Deficit Schizophrenia),被认为与前额叶-丘脑-顶叶环路的异常有关。Rowland LM等[27]对缺陷型、非缺陷型精神分裂症患者和健康人采用DTI测量上纵束(Superior Longitudinal Fasciculus,SLF)的完整性，MRS测量额颞叶区域的神经化学变化，发现该类型患者右侧海马SLF和额叶白质的完整性受损，MRS结果无明显差异。MRS研究表明，精神分裂症患者的前扣带回及海马存在代谢异常。Reid MA等[28]发现精神分裂症患者普遍存在部分各向异性(Fractional Anisotropy,FA)降低和径向扩散率(Radial Diffusivity,RD)升高，提示精神分裂症患者白质的异常与髓鞘破坏有关；健康对照组海马N-乙酰天冬氨酸/肌酸(NAA/Cr)与RD及轴向扩散系数(Axial Diffusivity,AD)呈负相关，海马区FA与前扣带回(谷氨酸盐+谷氨酰胺)/肌酸(Glx/Cr)呈负相关，这种相关性在精神分裂症组不存在，研究者认为这可能与精神分裂症患者的髓鞘受损有关。

4 精神分裂症的fMRI及MRS研究

rs-fMRI研究发现精神分裂症患者存在脑功能连接异常，如DMN、PFC等区域，以及皮质与皮质下(cortical-subcortical)的功能连接异常[11]。谷氨酸和GABA是大脑皮质中维持激活/抑制平衡的主要神经递质，也是目前研究得最多的两种神经递质，而MRS能活体测量两者含量及其变化。已有研究提示谷氨酸和GABA参与调控大脑的功能连接，较一致发现是GABA含量与大脑功能水平呈负相关，而谷氨酸水平则与大脑功能水平呈正相关[29～33]。Port JD等[34]和Kraguljac NV等[35]研究未用药的精神分裂症患者的海马区静息态功能连接和该区域Glx/Cr之间的联系，发现左侧海马区和双侧楔前叶之间的功能连接减弱，海马区的Glx/Cr升高，但未发现功能连接变化及Glx/Cr两者之间的联系。精神分裂症大脑功能异常与神经代谢变化可能没有直接关系，但两者都与精神分裂症的主要病理生理学机制有关——N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体功能低下导致谷氨酸去抑制和神经网络连接障碍。Kraguljac NV等[36]在此假说基础上作了进一步的研究，利用氯胺酮阻碍NMDA受体可致类精神病性症状的原理，结合MRS和rs-fMRI技术，发现服用了氯胺酮的健康人海马区的Glx升高，额顶叶和额颞叶功能连接降低，并发现功能连接变化与Glx的升高之间存在潜在的联系。研究者指出，疾病模型有助于对精神分裂症影像结果的分析，并指出能抑制海马区谷氨酸高度激活作用的药物或许能改善功能连接障碍，进而缓解精神病性症状。

5 总结及展望

近30年来，神经影像学技术(包括成像技术和数据分析技术)进入快速发展阶段，是人类认识大脑正常生理功能及病理现象的重要武器。精神分裂症是一种严重的重性精神疾病，结构及功能影像学研究均揭示精神分裂症患者的脑内存在异常改变，支持精神分裂症是一种脑部疾病。然而，人脑是个高效而复杂的系统，精神分裂症的病因复杂，病理机制尚未完全阐明，而不同影像学技术的融合可以取长补短，如结构MRI可以高分辨率地显示灰质，DTI可对白质纤维束进行重建，fMRI有助于揭示大脑功能的变化，MRS能测量活体大脑的代谢变化，这些不同影像学技术的多模态研究也许是未来的发展方向，对于精神分裂症的病因学研究、生物学标记研究及临床诊断具有重大意义。