肺癌病人PICC导管相关性血栓的研究现况

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1929年，德国医生Forssmann经前臂肘窝置入4 Fr的导管，这是世界上第1次使用PICC导管[1]。20世纪90年代，从美国引入经外周静脉穿刺置入的中心静脉导管(peripherally inserted central catheters，PICC)置管技术应用于临床护理实践。PICC是通过贵要静脉、肘正中静脉和头静脉等周围静脉穿刺置管，并将导管末端置于上腔静脉中下1/3或上腔静脉和右心房交界处[2]。PICC现已成为静脉输注化疗药物的常见化疗途径，为肺癌病人建立一个安全、有效的静脉输液系统。PICC技术现已广泛应用于重症监护室、血液科、肿瘤内科等临床科室，是抢救重症病人、胃肠外营养、输注高渗及化疗等刺激性药物的重要技术。随着此项技术在临床上的广泛使用，其并发症也逐渐增多，包括静脉炎、穿刺点出血、导管损伤、导管堵塞、血栓形成及导管相关血流感染等。其中导管相关血栓形成是最严重的并发症之一，危及病人的生命安全。本文通过对肺癌病人发生导管相关性血栓(catheter related thrombosis，CRT)的含义、诊断标准、危险因素及处理方法等方面进行总结，为肺癌病人降低血栓的发生率提供参考。

1 PICC导管相关性血栓的概述

CRT指置入PICC管后，由于穿刺或导管直接损伤血管内膜以及病人自身状态等多种因素作用，使所在的血管内壁及导管附壁形成血凝块的过程[3]，是长期使用PICC的严重并发症。在不同的病人人群中，与PICC相关的血栓总体发病率为2.0%～38.5%，在肺癌病人中的发生率为6.0%～15.0%[4]。虽然肺癌病人血栓的最高发生率远低于与PICC相关血栓的总体发病率，但其最低发生率却高于总体发病率。静脉血栓的发生率在住院病人中呈逐年增加的趋势，化疗病人的发生率更高[5]。其临床表现可分为有症状血栓及无症状血栓。有症状血栓指CRT病人伴有上肢肿胀、插入点位置或周边位置触痛、皮温升高、皮肤潮红、肢体感觉异常、上臂不适或出现胸闷、憋气、呼吸困难，严重时出现上肢功能障碍或肺栓塞[6]。无症状血栓指的是CRT病人不伴有任何症状，在多普勒超声或静脉造影的筛查下能发现血栓的存在。2001年法国乔治·蓬皮杜欧洲医院放射科医生Luciani等[7]报道，76%的病人发生CRT不伴有任何临床症状；2014年宾夕法尼亚大学医院介入放射科Itkin等[8]进行的一项临床试验表明，临床上大多数CRT是无症状的，超过75%的置管病人是通过超声检查发现血栓的。

2 CRT的病理机制

导致PICC阻塞有两种主要的原因[9]。①血管内异物引起炎症反应，在导管尖端周围形成纤维蛋白，沉积在导管外壁上。导管置入后，开始形成由非细胞元件，如纤维蛋白原和纤连蛋白组成的纤维蛋白鞘。数天就可以导致平滑肌细胞增殖和胶原蛋白沉积，产生生物膜鞘。尽管鞘本身不足以引起壁内静脉血栓形成，但在导管外壁上血小板的沉积和活化可能促血栓形成。②返流的血液从静脉循环进入导管尖端，导致血栓形成。理论上，当外界压力高于静脉循环压力时，瓣膜可以防止血液回流，降低血栓栓塞的发生率；同时，PICC导管上的瓣膜可预防血液返流或空气栓塞等并发症。目前，PICC导管有两种瓣膜技术，即Groshong瓣膜和PASV瓣膜，我院呼吸内科采用的均是巴德公司生产的Groshong PICC导管。Groshong PICC导管的末端有一个活瓣开口，在正常的静脉压力下处于关闭状态，只有在正压(注射)或负压(回抽)时才会打开。PASV瓣膜作用的原理与Groshong瓣膜相同，不同的是瓣膜位于导管的近端位置。

3 CRT的诊断

诊断CRT的金标准是静脉造影术[10]，属于侵入性操作且费用高，容易受到辐射伤害，出现毒副反应，临床上并不主张推荐。一般在高度怀疑血栓形成但超声结果为阴性的情况下使用[11]。彩色多普勒超声具有操作简单、无痛、安全、费用低的特点，属于无创性检查，血栓分辨率高。据报道，对上肢静脉血栓的诊断，彩色多普勒超声的灵敏度为78%～100%，特异性为82%～100%[12]，因此，临床上常作为诊断静脉血栓及评价疗效的首选方法[13]。上肢静脉血栓主要判断标准是[14]：①探头加压使静脉管腔不能被压瘪；②管腔内可见实性回声；③静脉管腔完全阻塞时，彩色多普勒超声不能探及血流信号，挤压肢体远侧血流不增加；④静脉部分阻塞时，可探及血流信号，但频谱异常，随呼吸运动无变化。

4 CRT的危险因素

1856年德国病理学家Rudolf Virchow提出了Virchow理论，即血栓形成的3要素:血液淤滞、血管内皮损伤和血液高凝[15]。在近期的研究中，许多因素都被认为是CRT的危险因素，如PICC的管腔数量、置管位置、导管尖端位置、血栓形成史、持续1 h以上的手术、糖尿病和恶性肿瘤[16]。另一项研究报道，CRT与插入部位、导管大小、高血压、高胆固醇血症、冠状动脉疾病、糖尿病、心功能不全、吸烟或肺癌有相关性(P<0.05)[4]。糖尿病、转移性癌症和慢性阻塞性肺病(COPD)使病人CRT的风险增高[17]。现重点选取以下4个因素进行分析。

4.1 PICC导管

①根据Virchow理论，PICC导管本身就存在着血栓形成的概率。完整的内皮细胞可有效阻止外源性凝血系统的启动，起到抗凝作用；一旦内皮损伤，可造成机体抗凝、抗纤溶的能力下降，从而诱发血栓形成。PICC导管的插入可能引起血管壁的机械损伤，激活血小板和凝血系统，导致局部血管收缩、血小板黏附和纤维增生，最终会导致血栓形成。考虑到上肢静脉系统的直径，Nifong等[18]建立了一个上肢脉管系统的实验模型，并探讨了PICC对静脉血流量的影响，证明了PICC的插入导致血管腔中心的层流减少了93%；由于PICC导管造成的阻塞，可能会影响血流动力学和正常血流的稳定性。因此，PICC直径越大，中心流量越小，湍流和上肢静脉血栓(UEVT)的风险越大。直径较大的PICC导管，使上肢静脉血流减少93%。血流量的减少对静脉淤滞有直接影响，导致血栓形成。②导管直径：2016年美国最新出版INS《输液治疗实践标准》[19]中明确提出中心静脉血管通路装置应选择腔内数量最少，对病人创伤最小，外径最小的导管。研究发现，增加导管尺寸与血栓形成的风险显著相关[3]。PICC的直径越大，血栓形成的风险越高[20]。导管置入血管后在一定程度上减少了血管内的空间，血流缓慢，增加了血小板在血管内膜上的聚集；导管对血管内壁的摩擦刺激和机械损伤，促使血栓发生。Evans等[21]观察到增加导管的大小与下肢深静脉血栓(DVT)风险增加有关(其中4 Fr导管出现症状性血栓形成率为0.4%，而6 Fr导管出现症状性血栓形成率为8.8%，远远高于4 Fr导管)。③导管尖端位置：理论上导管末端的最佳位置是在上腔静脉中下1/3或上腔静脉和右心房交界处，导管末端易随血液流动而漂流刺激血管内皮，导致血管内皮受损。研究表明，导管尖端位于上腔静脉与右心房交界处，血流量大，血栓的发生率低[22]。

4.2 肺癌

肺癌病人本身就是血栓形成的潜在危险因素。肺癌与静脉血栓的关系可以追溯到19世纪60年代，法国肺癌学家Armand首次报道，由于肺癌引起血液循环的特殊变化，癌症病人很容易遭受静脉血栓形成的折磨[23]。癌细胞可以直接损伤内皮细胞，激活机体的凝血和纤溶系统，干扰血管内皮，引起多种细胞机制，通过作用于周围的单核细胞和血小板来激活凝血。此外，急性应激和组织坏死引起的炎症，以及异常的蛋白质代谢也会引起肺癌病人血液的高凝特性。肺癌本身及其临床治疗均是危险因素。Lyman等[13]发现，肺癌病人的血栓形成风险增加了6倍；Chopra等[24]报道除肺癌病人以外其他疾病的CRT发生率为2.0%～5.5%，肺癌病人的发生率为3.4%～7.8%。

4.3 化疗

由于化疗方案会对血管内膜造成严重损害，诱发静脉炎，因此临床上现首选中心静脉进行输液化疗。化疗药具有血管刺激性，而这些药物的输入有可能会在导管和血管内造成纤维蛋白沉积，出现刺激反应，易引起血管收缩，改变血流动力学，诱发血栓。此外，化疗药物会改变血液局部pH值，直接影响静脉内皮，促进血栓形成。虽然化疗药局部浓度可经过PICC快速血流稀释，但化疗药物的注入，也会引起血管内皮损伤和局部病变。因此，化疗通常被认为是血栓形成的危险因素。早在1998年Smith等[25]就PICC导管血栓形成的发生率进行了研究，他对肺癌病人使用PICC进行化疗的亚组分析，发现与整个组的血栓发生率(34%)相比，PICC用于化疗组的并发症发生率(44%)更高，提示肺癌病人化疗使用PICC导管出现并发症的风险更高。研究表明，在癌症病人化疗史上，血栓风险增加了6.5倍[12]。

4.4 血浆D-二聚体

D-二聚体是纤维在溶解过程中的降解产物；因此，它被认为是纤维溶解和凝固性的预测指标。肺癌病人在患病过程中，凝血因子、D-二聚体和血小板的增加，使血液处于高凝状态，发生血栓的概率会大大增加。D-二聚体是体内高凝状态及血栓形成的特异性标志物[26]。对于恶性肺癌病人来说，D-二聚体的增高可使发生血栓的风险增加约4倍[27]。Arpaia等[28]发现D-二聚体可以预测恶性肺癌病人化疗前的静脉血栓。恶性肺癌病人D-二聚体水平的升高对PICC相关性静脉血栓的早期诊断具有一定的临床价值[29]。

5 CRT的处理

根据美国临床肿瘤学会指南[13]，所有住院的癌症病人在没有出血或其他禁忌证的情况下考虑使用抗凝剂预防发生血栓。在接受化疗的癌症病人中，预防性的抗凝治疗仍然存在争议，然而却是有必要的。而门诊癌症病人在接受全身化疗时不建议使用抗血栓药物进行常规预防。根据以往经验，华法林是治疗肺癌血栓病人的有效抗凝剂。然而，Lee等[30]进行了一项研究：住院病人随机接受低分子量肝素(LMWH)或华法林的抗凝处理，结果证明LMWH在预防血栓复发效果更显著(P=0.002)。国际指南推荐使用3个月～6个月的LMWH来治疗与肺癌相关的静脉血栓[31]。导管发生堵塞后，可采取以下措施进行处理[32]。①回抽法：用5 mL或10 mL的注射器适当回抽或稍加压推注肝素盐水，抽出凝块，使导管恢复通畅；②肝素液再通法：将浓度为125 U/mL的肝素盐水5 mL抽于注射器内，用10 mL注射器连接三通接头进行回抽，经过三通接头的调节，回抽后导管内的负压会吸入肝素，反复多次可使血细胞凝块溶解；③尿激酶负压注射溶栓法：用10 mL注射器抽吸含5 000 U/mL尿激酶2 mL～5 mL，接三通管直臂，三通侧臂连接生理盐水，导管尾端接三通直臂。先使侧臂与导管相通，回抽生理盐水的注射器，使管内形成负压，旋转三通使直臂相通，尿激酶会由于管内负压被吸入管内，反复操作使尿激酶充满导管，保留0.5 h～1.0 h后抽出。若导管未通畅，可重复使用直至导管通畅。一般导管堵塞后6 h内溶栓，凝块对溶栓药物的反应较敏感，复通机会较大。

6 小结

PICC导管的置入为临床带来很大的便利，但同时带来一系列的并发症问题。如何最大限度地降低血栓的发生率，延长导管的使用寿命是护理工作的重点。关于CRT的发生及危险因素是目前国内外研究的重点和热点。肺癌病人的化疗与血栓形成之间的关系还需要进一步深入探讨，全面分析肺癌病人发生血栓的影响因素，采取积极的措施进行干预，且对干预效果进行评价，为临床护理提供指导。