幼年性息肉病的诊治现状

许 雄 潘 盛 张 森

（广西医科大学第一附属医院结直肠肛门外科 广西南宁 530021）

幼年性息肉（juvenil polyp）又称潴留性息肉，属于错构瘤性息肉， 是儿童及青少年最常见的一种息肉类型［1］。 幼年性息肉病（juvenile polyposis，JPS）是一种由BMPR1A 或SMAD4 等基因突变引起的、以胃肠道多发幼年性息肉为特征的常染色体显性遗传疾病。 研究发现，幼年性息肉病患者多合并腹泻、便血、严重营养不良等临床表现，结直肠癌等患病风险明显增加，预后不良［2］。 目前，幼年性息肉病的发病机制尚不明确， 国内外亦无统一的诊疗规范及监测管理指南。 故查阅国内外近些年关于幼年性息肉病诊断、治疗及随访管理方面的文献，加以整理做一综述如下。

1 生物学特征和发病机制

幼年性息肉病是一种与胃肠道腺瘤相关的常染色体显性遗传病，但遗传异质性显著，该病外显性并不完全，仅20%～50%患者有家族史［3］。 典型遗传学表现为18 号染色体上携带的SMAD4 基因和 （或）10 号染色体上携带的BMPR1A 基因胚系突变［4］。 突变的产物可使SMAD 蛋白复合物失去活性， 后者在TGF-β/SMAD 信号通路中起关键作用， 可导致下游基因的表达异常，影响细胞生长、分化、凋亡以及细胞内稳态等重要生理过程［5］，诱发瘤样增生。 此外，相比于BMPR1A 突变， 发生SMAD4 基因突变的患者更容易诱发胃家族性幼年性息肉病和胃癌［6］。 而ENG 基因和PTEN 基因突变在幼年性息肉病发病过程中是否具有促进作用尚存在争议［7］，目前认为PTEN 基因突变者一般首先应考虑是否为患多发性错构瘤综合征（Cowden 综合征），后者存在发生乳腺癌、甲状腺癌的高风险［8］。

2 临床表现

在西方国家， 幼年性息肉病的发病率为每年（0.6～1）/10 万［9］，2/3 的幼年性息肉病患者发病年龄在20 岁以前，诊断时平均年龄为18.5 岁［10］。 幼年性息肉病主要累及以下部位：结直肠（98%），胃（14%），小肠（9%）［8，11］。 一般症状有直肠出血（90%）、腹痛、贫血、腹泻、黏液便，易引发严重营养不良、肠套叠等并发症。 JPS 肠外表现可有部分先天发育异常，可伴有脑积水、唇腭裂、泌尿生殖系统缺陷、多指（趾）畸形等［1，12］，亦有少数伴遗传性出血性毛细血管扩张症（hereditary hemorrhagic telangiectasia，HHT） 的 表现［13］，包括脑、肺、胃肠道和肝脏中的皮肤黏膜毛细血管扩张和动静脉畸形。依据主要临床表现的不同，可分为以下4 种类型［14］：（1）肠道幼年性息肉病：见于10 岁以下患者，息肉局限于肠道，部分呈遗传性；（2）胃幼年性息肉病：少见，息肉仅局限于胃，常见合并严重贫血和低蛋白血症；（3） 婴儿幼年性息肉病：染色体隐性遗传，婴儿在出生后不久出现呕吐、黏液性腹泻及便血易导致严重的贫血和营养不良， 亦可出现肠梗阻、肠套叠等危重并发症；（4）系统性幼年性息肉病：多见于儿童和青少年，结肠、胃和小肠均受累，易反复出现消化道出血。

3 大体和组织病理学特征

幼年性息肉病的息肉数量较多、 常多于50 个，形态大致相同，大小一般为1.0～1.5 cm，可呈粉色，略呈圆形，大多有蒂，表面光滑，常分叶伴溃疡结构，息肉切面软，因其内多囊腔、含黏液而呈凝胶状［15］，息肉之间的肠黏膜外观正常。 镜下可常见浅表溃疡或糜烂及肉芽组织帽覆盖， 可见明显扩张的囊腔结构，被覆扁平状上皮，其内充满黏液或隐窝脓肿；固有层扩张、间质疏松水肿，可见程度不一的中性粒细胞、淋巴浆细胞浸润和淋巴滤泡形成；较大带蒂息肉可见含铁血黄素沉积、异位血管、增生的肉芽组织和平滑肌组织等［16］。其中，胃幼年性息肉病最好发的部位是胃窦，镜下常表现为腺体囊状扩张形成微囊腔，被覆增生性小凹上皮， 间质水肿可伴有不同程度的炎性细胞浸润［17］。

4 辅助检查

目前常规首选的检查为消化道内镜， 内镜下息肉一般呈球形、略有分叶、大部分有长蒂。 经口全消化道造影和钡剂肠道显影可看到充盈缺损， 边缘较平整，外围呈“环线”征，带蒂息肉则表现为明显的双环状阴影［18］。 CT 检查亦可有明显特征：CT 平扫可有不均匀密度的结节样软组织影，部分可见蒂样结构；增强CT 表现可为呈中度强化的结节［19］。 超声检查亦应用于幼年性息肉的辅助诊断， 彩色多普勒成像显示病变内部小血管呈辐射状分布且血流均匀［20］，息肉呈球形，可随肠蠕动而动，直径范围在1.0～2.5 cm［21］。此外，幼年性息肉病累及小肠或合并低蛋白血症、蛋白丢失性肠病者可试行胶囊内镜检查、 小肠镜及磁共振肠道成像检查［22］以联合诊断。目前，基因检测也已应用于JPS 的诊断中， 当发现结直肠部位存在数量多于5 枚的幼年性息肉者， 或在结直肠以外的胃肠道其他部位发现幼年性息肉（不论数量）均需考虑是否为JPS，同时建议患者及直系亲属行SMAD4 和BMPR1A 突变等相关基因检测［8］，据报道20%～25%的JPS 患者可检测出SMAD4 和BMPR1A 基因的胚系突变［23］。对于明确有SMAD4 基因突变的JPS 儿童和青少年，则应同时筛查HHT：包括中枢神经系统血管MRI 成像检查和血氧饱和度的监测［24］。

5 诊断与鉴别诊断

目前幼年性息肉病的诊断依据多认可Jass 诊断标准［25］，即结直肠有数量≥5 个的幼年性息肉、任何数量幼年性息肉伴家族史者及幼年性息肉遍布整个肠道， 满足上述三个条件之一者即可诊断幼年性息肉病。其中，幼年性息肉病伴有明确家族史者又称为家族性幼年性息肉病 （familial juvenile polyposis，FJPS）［26］。需要注意的是，在形态学方面，幼年性息肉病的异型增生与散发性腺瘤难以鉴别， 虽然固有层增宽、尤其是腺体扩张可能提示幼年性息肉病，但仍存在不易区分腺瘤或是形态复杂伴异型增生的幼年性息肉病的情况，应综合患者年龄、皮肤特征、实验室检查等以资诊断［14］。

临床上，幼年性息肉病尚需与Cronkhite-Canada综合征（Cronkhite-Canada syndrome，CCS）、家 族 性腺瘤性息肉病（familial adenomatous polyposis，FAP）、Peutz-Jeghers 综合征 （Peutz-Jeghers syndrome，PJS）及炎性肠病相关息肉等鉴别。其中，JPS 和CCS 两者镜下表现大致相同， 但前者息肉之间的平坦黏膜为正常黏膜，而后者息肉之间的平坦黏膜则有异常，且CCS 患者更多见于老年人，此外，大多数CCS 患者会伴有多种外胚层发育异常，如出现脱发、角化不全以及四肢、面部、掌跖和颈部皮肤色素过度沉着等特征性表现和低蛋白血症、低镁和低钙血症、钠／钾离子水平紊乱等异常实验室检查结果［27］。 FAP 患者的临床特征为全胃肠道弥漫性分布腺瘤性息肉， 有显在的家族史， 目前的研究表明APC 基因突变在FAP的发生过程中起重要作用［28］。 Peutz-Jeghers 综合征患者除存在消化道错构瘤性息肉外， 还有明显的特定部位（如颊黏膜、口唇、手指或足趾、生殖器等）皮肤黏膜黑斑症状及家族遗传史［29］。 幼年性息肉病固有层炎性改变明显， 与溃疡性结肠炎或克罗恩病的炎性息肉相似， 但炎性息肉一般会出现隐窝变形和萎缩，而JPS 表现为扁平黏膜的缺失［30］，实验室检查结果同样有助于两者鉴别。

6 治 疗

幼年性息肉病的治疗总原则为尽可能切除病灶、对症支持治疗及防治严重并发症。 （1）根治性治疗： 目前手术联合消化道内镜下治疗是得到较多认可的方式。 对于直径小于0.5 cm 的息肉可通过电热活检钳钳除；直径大于0.5 cm 者可使用高频圈套电切除或尼龙绳圈套切除，操作方式简单、安全、微创［31］。反复便血、腹泻导致严重贫血和营养不良或其它严重并发症而无法在内镜下治疗的幼年性息肉病患者则考虑行手术切除治疗。 手术原则是尽可能切除病变肠管， 但同时需兼顾保留肛门括约肌的功能［32］。美国胃肠病学会（ACG）推荐结肠切除（保留部分无息肉结肠）+回肠直肠吻合术或结肠切除（保留部分无息肉结肠）+回肠肛门贮袋吻合术， 术后要定期复查残留直肠、肛管［8］。 多发弥漫性胃息肉伴有症状的胃家族性幼年性息肉病通常亦需要外科干预，推荐胃大部切除术或全胃切除术［8，33］。对于病变累及小肠者，可经肠切口插入内镜下摘除息肉，息肉数量多且分布弥漫时则考虑采用手术切除病变肠段。（2）贫血和腹泻的支持治疗：幼年期发病者易发生腹泻、消化道出血等，继而引起贫血、低蛋白血症等，影响生长发育，故加强营养、纠正贫血，改善患儿营养状况尤为重要［34］。 （3）关注并发症的发生情况，防治肠套叠、肠粘连、肠梗阻等严重并发症的发生，并予以及时的积极干预。

7 患者管理

幼年性息肉可能是幼年性息肉病发生发展过程中的最初表现，应引起足够的重视［1］。 一旦幼年性息肉的数目达到5 枚，和（或）合并有其他临床表现时，则应重新进行评估是否达到幼年性息肉病的诊断标准。 美国胃肠病学会（ACG）2015 年遗传性胃肠道肿瘤治疗指南提出幼年性息肉病首次行消化道内镜检查的时间应在12 岁左右，以后根据前一次的复查结果于1～3 后年再次复查［8］。 对于明确诊断幼年性息肉病的患者，建议每年行消化道内镜随访，以了解息肉数量、分布和大小情况等，并及时对息肉进行必要干预［35］。

8 预 后

幼年性息肉是否会发生恶变尚无定论， 有研究者认为息肉内的腺瘤样不典型增生区可能诱发恶变［36］。相比于同年龄健康人群， 幼年性息肉病患者罹患结直肠癌等疾病风险增加［13］。 另有调查报道显示，JPS患者发生结直肠癌平均年龄为34～47 岁，患者至35岁时结直肠癌累积发生率为17%～22%， 至60 岁时累积发生率高达68%，JPS 患者亦可伴发如胃癌、十二指肠癌、胰腺癌等结直肠外肿瘤，但少见［1］。 此外，JPS 直系亲属患胃肠道恶性肿瘤的风险为9%～50%［37］。

9 小结与展望

幼年性息肉病以胃肠道多发幼年性息肉为主要表现，虽然已有报道数据显示发病率较低，但发病年龄常见偏小，且部分患者可发生严重的并发症，总体治疗预后不理想， 且对于息肉是否潜在恶变可能仍需更多深入的分子学机制研究结果支持。 目前国内外尚无统一的诊治指南指导临床， 因此建立规范化的疾病诊治及随访数据库的工作亟待开展， 以期优化诊疗方案。