精神分裂症患者高泌乳素血症与骨密度水平相关性研究进展

在精神分裂症患者中，骨密度降低和骨质疏松很常见，并可显著影响患者的功能结局与生活质量。已有研究揭示了与精神分裂症患者骨密度降低相关的一些危险性因素。其中，抗精神病药物引起的高泌乳素血症在精神分裂症患者骨密度的降低中起到了相当大的作用[1]。然而，抗精神病药物导致的高泌乳素血症在精神分裂症患者发生骨密度降低和骨质疏松中的作用还未完全阐明，现将相关研究进展予以综述。

1 骨质疏松症与高泌乳素血症

骨质疏松症的特点是全身骨密度逐渐降低。罹患骨质疏松症的人容易发生骨折，继而导致残疾甚至死亡。骨质疏松症分为原发性和继发性两大类。原发性骨质疏松又包括绝经后骨质疏松症(Ⅰ型)、老年骨质疏松症(Ⅱ型)和特发性骨质疏松症(包括青少年型)。目前常用双能X线吸收仪进行骨密度检查，T值表示被测人的骨密度与正常同性别青年人骨峰值的差别，Z值表示被测人的骨密度与同性别同年龄同种族的人骨密度平均值的差别。

骨质疏松的发生和许多因素有关，激素是重要的因素之一，其中泌乳素水平的升高起着不可忽视的作用[8]。相关研究表明，高泌乳素血症导致骨质疏松的可能机制是：(1)间接作用：当存在性腺机能减退时，血清泌乳素水平升高能够抑制下丘脑中促性腺激素释放激素(GnRH)的分泌。GnRH水平降低会导致垂体分泌的促黄体生成素(LH)和促卵泡激素(FSH)减少，从而使得体内雌二醇、孕酮和睾酮的分泌减少，而这些性激素的减少最终会使破骨细胞活性增加，且破骨细胞的活动不能被成骨细胞的活动完全补偿，导致类似于Ⅰ型骨质疏松的异常骨代谢[9，11]；(2)直接作用：有越来越多的证据表明，在分子水平上，泌乳素受体也存在于人类的成骨细胞上，泌乳素通过直接减少成骨细胞的增殖，使得成骨细胞数量减少，导致体内成骨活动减少，破骨活动相对增强，最终使得骨密度降低[12，13]。

2 精神分裂症与骨代谢的相关性

在二十世纪七八十年代，就有相关文献报道了使用抗精神病药物的精神分裂症患者存在骨矿物质流失的问题[2]。随着抗精神病药物的广泛使用，相关研究逐渐增多。近年来，两项大样本队列研究发现，与一般人群相比，精神分裂症患者髋部骨折风险显著增加，且与抗精神病药物的使用相关[3，4]。2014年一篇Meta分析的研究结果显示：51%的精神分裂症患者存在骨代谢异常的问题，这大约是同年龄同性别正常人群的2倍。其中，51.7%为骨密度降低(Low Bone Mass)、40.0%为骨质减少(Osteopenia)、13.2%为骨质疏松(Osteoporosis)。虽然精神分裂症患者中发生骨质减少的比率与正常人群无异，但是骨质疏松的患病率是健康人群的2.5倍[5]。

精神分裂症患者骨代谢异常的原因是复杂的。一方面，相关研究表明，抗精神病药物的使用以及患者的生活方式(如吸烟、体力活动、酗酒、缺乏维生素D和钙、多饮等)是精神分裂症患者骨代谢异常的重要风险因素[7]。另一方面，也有文献报道，骨密度的降低与疾病本身有关[6]。

3 抗精神病药物导致的高泌乳素血症对骨代谢的影响

3.1 抗精神病药物导致的高泌乳素血症 泌乳素是一种由垂体前叶腺嗜酸细胞分泌的蛋白质激素。泌乳素分子在血循环中含量最多、生物活性最高的是分子量为23 kDa的泌乳素分子，血循环中还存在着许多活性较低的泌乳素分子，如糖基化泌乳素、大分子泌乳素、大大分子泌乳素以及许多泌乳素片段等。临床通常情况下检测总泌乳素水平，故常出现血清泌乳素水平明显升高却无相应临床症状的现象[14]。各种原因导致血清泌乳素水平异常增高，男性>20 μg/mL，女性>25 μg/mL时，称为高泌乳素血症。高泌乳素血症临床常见闭经、溢乳和性功能改变、肥胖等症状。抗精神病药物导致的高泌乳素血症是药源性高泌乳素血症最常见的原因之一[15]。并非所有的抗精神病药物均会导致高泌乳素血症，大多数的相关研究都将抗精神病药物分为两种类型：第一种，升高泌乳素水平的抗精神病药(Prolactin-raising Antipsychotics)，较常引起泌乳素水平升高，常见的如第一代抗精神病药物、氨磺必利、利培酮和帕利哌酮等；第二种，保留泌乳素水平的抗精神病药(Prolactin-sparing Antipsychotics)，较少发生泌乳素水平升高，如奥氮平、喹硫平、阿立哌唑、齐拉西酮和氯氮平等[16]。

泌乳素在体内的平衡涉及多个信号转导系统。多巴胺介导的泌乳素分泌通过泌乳素细胞膜上的D2受体产生作用，最终通过抑制泌乳素基因转录，减少泌乳素的合成和释放。相关研究提示，升高泌乳素水平的抗精神病药物通过抑制下丘脑漏斗结节多巴胺受体，引起体内泌乳素水平增高[17]。

3.2 抗精神病药物导致高泌乳素血症与骨密度降低之间的关系 抗精神病药物导致的高泌乳素血症与精神分裂症患者骨密度降低之间的关系尚未阐明。早期研究表明，精神分裂症患者髋部骨折风险增加与升高泌乳素水平的抗精神病药物的使用有关[3]。Bushe CJ等[19]的研究也发现，抗精神病药物导致的高泌乳素血症会引起骨密度的降低继而增加精神分裂症患者罹患骨质疏松的风险。Kinon BJ等[20]一项纳入了402例精神分裂症患者的横断面研究表明，在控制了年龄后，男性患者泌乳素水平与骨密度T评分呈负相关，而在女性患者中不存在相关性。但是，男女患者升高的泌乳素水平均与骨形成标志物(骨钙素)的升高具有相关性。此外，一项为期12个月，纳入了163例首发精神分裂症患者的前瞻性研究表明，在使用了抗精神病药物后，患者的血清泌乳素水平与其骨密度之间存在明显的负相关性[18]。最近的一项研究表明，原先使用其他抗精神病药物的患者，加用或换用阿立哌唑52周后，血清泌乳素水平下降，骨吸收标志物及骨形成标志物均较基线降低，且骨吸收标志物降低更明显[31]。提示阿立哌唑可以逆转或改善其他抗精神病药物所致的骨代谢异常，更有利于精神分裂症患者的骨健康。

然而，Kishimoto T等[21]研究认为，抗精神病药与精神分裂症患者泌乳素水平升高的关系较小，而精神分裂症本身才是引起骨密度降低的危险性因素。

3.3 抗精神病药物导致的高泌乳素血症引起骨密度降低的剂量及作用时间 关于抗精神病药物的剂量与高泌乳素血症之间的关系，不同学者的观点仍莫衷一是。在临床上，一个常见的现象是：降低抗精神病药物的剂量，可以降低高泌乳素血症患者的泌乳素水平[22，23]。一项前瞻性研究表明，一定时间内精神分裂症患者泌乳素水平的升高并未明显改变其骨密度，而持续存在的高泌乳素血症会影响其骨代谢速率[24]。Kishimoto T等[10]进一步的研究发现，抗精神病药物治疗的持续时间与高泌乳素血症患者的骨密度Z评分之间存在显著的负相关性，泌乳素水平升高的持续时间可能比高泌乳素血症的严重程度对骨密度的降低有更强的作用。然而，也有研究表明，抗精神病药物导致的高泌乳素血症与药物治疗的作用时间不相关。无论抗精神病药物使用时间的长短，绝大多数在停药1个月之后血清泌乳素水平恢复至正常水平[25]。Kinon BJ等[20]的研究也表明，抗精神病药物治疗的作用时间与患者骨密度T评分不相关。有证据支持[10]也有证据反对[25，26]抗精神病药物的作用时间会对骨密度产生负性影响。关于抗精神病药物的作用时间及剂量导致骨密度降低的关系还没有达成一致的结论[21]。

3.4 抗精神病药物导致的高泌乳素血症引起骨密度降低的性别差异 许多研究表明，抗精神病药物导致的高泌乳素血症引起骨密度降低存在明显的性别差异。有文献指出，与其他抗精神病药物相比较，在使用利培酮和氨磺必利的女性中高泌乳素血症的患病率最高(约80%～90%)。氨磺必利导致的高泌乳素血症，泌乳素水平在女性中的升高程度比在男性中更显著[27]。相似的研究表明，氟哌啶醇或利培酮导致的高泌乳素血症在女性中更严重[28]。近期，一项大样本研究表明，长期服用帕利哌酮，女性高泌乳素血症的发生率远高于男性，并且女性患者更易发生与泌乳素水平升高相关的药物不良反应，如闭经、泌乳等[29]。Kinon BJ等[20]研究提示，在使用利培酮的精神分裂症患者中，高泌乳素血症更常见于女性；然而，其研究也表明，与健康人群中女性罹患骨质疏松率高于男性的情况不同，抗精神病药物导致的高泌乳素血症引起的骨质疏松在男性患者中的患病率更高。有学者认为，这可能与当存在性腺机能减退时，男性睾酮水平降低，泌乳素水平升高，与抗精神病药物导致的高泌乳素血症共同作用，引起骨密度降低有关。Lin CH等[30]的研究提示，精神分裂症患者中，引起男性骨密度降低的风险性因素有：高泌乳素血症、体质量和大体功能评定量表(Global Assessment of Functioning,GAF)总分；引起女性骨密度降低的风险性因素有：绝经、体质量和阳性和阴性综合征量表(Positive and Negative Syndrome Scale, PANSS)中的阳性症状评分。

抗精神病药物导致的泌乳素水平增高在女性中更加明显，这种差异可能是由于雌激素提升了血清泌乳素的水平，增强了泌乳素释放刺激的响应。此外，雌激素增加了垂体前叶细胞的数量，继而作用于下丘脑，使得多巴胺含量降低。而男性中骨质疏松患病率更高，可能与男性性腺机能减退导致的睾酮水平降低，使得骨吸收增加和骨密度降低有关。

4 总结

如前所述，高泌乳素血症是抗精神病药常见的一种不良反应，并继而影响精神分裂症患者骨代谢速率，最终导致患者骨密度降低。这种作用与药物的剂量及作用时间、高泌乳素血症存在的时间以及患者的性别等有关。

然而，抗精神病药物导致的高泌乳素血症在精神分裂症患者骨矿物质流失中的作用还不十分明朗。开展使用更好的生物学标志物进行的前瞻性试验研究是相当有必要的。临床医师在使用抗精神病药物时，也应该定期监测骨质疏松发生高危人群的血清泌乳素水平及骨密度，避免严重后果的发生，这也能为相关的试验研究提供更好的临床依据。