影响特发性肺纤维化治疗和预后的常见合并症

李 珊，黄 慧，徐作军

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院呼吸内科，北京 100730

特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)是一种病因不明的慢性进展性致纤维化性疾病，预后较差。IPF以中老年男性多见，容易出现多种临床合并症，包括肺气肿、肺癌、心血管疾病等。随着医患双方对IPF认识的逐渐加深，其合并症已被进一步关注并成为此类患者诊疗的重要部分。本文详细介绍影响特发性肺纤维化治疗和预后的常见合并症，以提高临床对于IPF合并症的认识和诊疗水平，从而改善IPF患者的生活质量及预后。

1 呼吸系统主要合并症

IPF的呼吸系统合并症主要包括肺癌、肺气肿、肺动脉高压及睡眠呼吸暂停综合征(obstuctive sleep apnea, OSA)。

1.1 特发性肺纤维化合并肺癌

IPF患者肺癌的发病率高于普通人群，IPF是肺癌的独立危险因素，但不同研究的IPF合并肺癌发病率差异较大[1]。肺癌和IPF在病因方面存在一些共同点，但具体机制尚未阐明。Tomassetti等[2]的一项单中心病例对照研究(n=181)发现，IPF合并肺癌的发病率为13%，其1年及3年累计发病率分别为41%和82%，中老年男性、吸烟、肺气肿为其独立危险因素；多数IPF合并肺癌无特异症状，常在IPF随诊过程中被发现；肿瘤多分布于胸膜下及双肺下叶；鳞癌是最常见的病理类型。一系列回顾性研究显示，对IPF合并肺癌患者，治疗方式与肿瘤分期相关，早期肺癌手术切除可使患者获益，但术中及术后死亡率更高；晚期肺癌或术后复发者，放化疗可能会导致IPF急性加重，疗效并不确切，目前尚无推荐的治疗方案[2- 4]。吡非尼酮和尼达尼布的出现为IPF的治疗打开了新局面，但二者对IPF合并肺癌的疗效尚未知。Iwata等[5]的研究显示，IPF合并肺癌的患者在围手术期使用吡非尼酮能够降低术后IPF急性加重的发生率。近期也有学者证实，吡非尼酮联合顺铂可用于治疗非小细胞肺癌[6]。Reck等[7]发现尼达尼布对IPF和非小细胞肺癌均有明确疗效，预期可用于二者共存的患者，但尚需进一步的前瞻性研究证实。基于IPF合并肺癌的以上特征，临床医生应提高警惕，尽早筛查，权衡利弊后选择治疗方案。

1.2 特发性肺纤维化合并肺气肿

IPF合并肺气肿即肺纤维化合并肺气肿(combined pulmonary fibrosis and emphysema, CPFE)，是IPF的一种特殊类型。该型好发于大量吸烟的中老年男性，活动后呼吸困难明显。与单纯IPF不同，其肺容积可保持正常，气体弥散功能则显著下降；胸部高分辨CT上以中上肺为主的肺气肿及中下肺为主的肺纤维化常见[8- 9]。近年来，该病越来越受到临床重视，来自美国加州大学旧金山分校和梅奥诊所的一项研究，将胸部高分辨CT上肺气肿达到10%及以上且合并IPF定义为CPFE(2017年慢性阻塞性肺病全球倡议认为该阈值以上的肺气肿将导致患者出现症状和病理生理改变)，该研究发现8%的IPF合并CPFE，其死亡率与单纯IPF无显著差异[10]。而日本的一项研究却发现CPFE较单纯IPF中位生存期缩短[11]。这两项研究结果不同可能与入组标准不同相关。此外，CPFE患者肺动脉压逐年升高，CPFE合并肺动脉高压者死亡率将明显增加[12]。治疗方面，单中心研究表明CPFE患者可能因呼吸道症状而更早就医，吸入性激素/长效β2受体兴奋剂可改善其肺功能，能够减少IPF急性加重的发生率[13]。目前尚无CPFE的诊疗共识。

1.3 特发性肺纤维化合并肺动脉高压

IPF中肺动脉高压发病率高，达30%～50%，且随着病程进展而增加，大多数终末期IPF患者会合并肺动脉高压，其可能与低氧导致的血管收缩及纤维化导致的毛细血管床破坏相关[14]。IPF合并肺动脉高压患者死亡率明显增加，早期诊断和治疗十分重要[15]。若患者出现与肺纤维化程度不相符的呼吸困难或明显的右心功能不全表现，应积极进行相关筛查。肺动脉高压患者心电图、超声心动图、胸部CT等会有相应改变，但单独或联合这些无创检查仍会漏掉约25%的IPF肺动脉高压患者，对高度怀疑肺动脉高压的患者，应进行右心漂浮导管检查，后者是其诊断的金标准[16]。治疗方面，目前尚无理想的药物。内皮素受体拮抗剂，如波生坦，已被证实无效。磷酸二酯酶- 5抑制剂，如西地那非，能够稳定一氧化氮水平，促进血管舒张。2010年STEP研究发现西地那非虽不能减缓IPF患者6分钟步行试验(6 minutes walk test,6MWT)进展，但可改善其生活质量[17]。Han等[18]进一步研究发现，右心功能不全的IPF患者使用西地那非能够获益。目前，吡非尼酮联合西地那非治疗IPF合并肺动脉高压的临床试验(NCT02951429)正在进行中，其研究结果值得期待。

1.4 特发性肺纤维化合并睡眠呼吸暂停综合症

IPF患者OSA的罹患率较高，OSA导致患者夜间缺氧，损伤肺泡上皮细胞，参与IPF的发生发展并影响其预后。Mermigkis等[19]发现65%的初诊IPF患者符合中至重度OSA，持续正压通气(continuous positive airway pressure, CPAP)可以改善这类患者的睡眠质量和生活质量。此外，IPF合并OSA的患者发生急性心肌梗死的风险显著增加，应提高警惕[20]。最新的IPF指南指出，OSA增加IPF患者死亡率，推荐对IPF患者进行OSA筛查[21]。对OSA明确的患者推荐使用CPAP治疗。

2 非呼吸系统合并症

IPF的非呼吸系统合并症主要包括胃食管反流病(gastro-esophageal reflux disease, GERD)、血栓栓塞疾病、心血管疾病及糖尿病。

2.1 特发性肺纤维化合并胃食管反流病

IPF患者GERD发病率比普通人群高，有研究发现，近90%的IPF患者食管24h PH监测提示异常酸暴露，IPF患者肺泡灌洗液胃蛋白酶含量较普通人群明显增加，故一些学者认为慢性无症状的微量误吸(酸性误吸和非酸性误吸)可损伤肺泡上皮细胞，参与IPF的发生发展[22- 23]。也有学者认为，IPF患者肺纤维化促使GERD的发生，后者进一步加重肺纤维化，形成恶性循环[24]。此外IPF患者食管裂孔疝发生率较高，可能是GERD高发的原因之一。Lee等[25]发现抑酸药物能够减缓IPF患者用力肺活量下降，延长患者生存，并减少IPF急性加重的发生。Linden等[26]发现等待肺移植的IPF患者进行腹腔镜胃底折叠术有助于其肺功能的保留。尽管缺乏大规模随机对照试验证据，2011年IPF诊疗指南已把抑酸治疗纳入IPF弱推荐治疗方案[21]。治疗方面，若患者存在典型GERD症状，可直接加用抑酸治疗，若患者无典型症状，建议进行24 h食管反流监测，对有明确胃酸反流证据的IPF患者加用抑酸治疗，对病情严重或胃酸症状不能控制的患者，可考虑腹腔镜胃底折叠术[27]。而抗酸治疗的具体疗效有待大规模的随机对照研究进一步证实。

2.2 特发性肺纤维化合并血栓栓塞疾病

目前认为，凝血过程及纤维化过程相互交织，凝血瀑布直接或间接参与IPF发生发展。IPF患者深静脉血栓(deep venous thrombosis, DVT)和肺栓塞风险明显增高，可能与IPF患者血液中存在的促凝物质增多相关[28- 29]。IPF患者活动受限、肿瘤发生率高，也可能是DVT高发的原因。Nathan等[30]发现IPF患者肺移植术后肺栓塞发生率亦明显高于其他疾病。IPF患者肺栓塞起病隐匿，临床表现不典型，故临床疑诊时，应尽早行肺栓塞筛查。而且IPF急性加重的患者也应该进行肺栓塞筛查。但2012年ACE研究发现，华法林会导致不合并静脉血栓栓塞的IPF患者病死率增加[31]。这亦给临床医生带来新的问题，即在合并静脉血栓的IPF患者中抗凝药物该如何选择？Rochwerg等[32]认为，目前研究尚不足以说明所有IPF患者均不能使用华法林，现阶段对有抗凝指征的IPF患者，仍采用与普通人群相同的治疗措施。其他抗凝治疗的有效性及安全性有待进一步证实。

2.3 特发性肺纤维化与心血管疾病

高龄、男性、吸烟史是IPF和心血管疾病所共有的危险因素。与普通人群相比，IPF患者冠状粥样硬化性心脏病(下文简称冠心病)发病率明显升高，可能与IPF患者纤维增殖过程中的某些细胞因子促进动脉粥样硬化相关[33- 34]。冠心病会增加IPF患者的死亡率[35]，因此疑诊冠心病的IPF患者应积极进行筛查。Nathan等[36]研究发现，IPF患者胸部CT发现冠状动脉钙化提示冠心病的敏感度为81%，特异度为85%。鉴于IPF患者诊疗过程中均需定期检查胸部CT，故可将胸部CT作为冠心病的初步筛查手段。治疗方面，对大多数IPF合并冠心病的患者，均可行规范的冠心病二级预防，但放置冠状动脉支架后需序贯长期抗血小板治疗，可能不适用于拟进行肺移植的IPF患者。此外，IPF患者尤其是肺移植术后的患者，心律失常的发生率亦有升高，其中以房颤及房扑最为常见[37]。

2.4 特发性肺纤维化合并糖尿病

糖尿病是IPF的独立危险因素，可能与细胞内外的高糖环境可诱导产生大量活性氧自由基和糖基化产物相关，IPF患者的糖尿病发病率为10.0%～32.7%，明显高于普通人群[38- 39]。但目前已有研究均为2012年之前的研究，多数患者使用糖皮质激素进行治疗，关于IPF和糖尿病的关系有待进一步研究证实。2012年韩国的一项多中心回顾性研究(n=1685)发现，与单纯IPF患者相比，IPF合并糖尿病患者的高血压、冠心病、恶性肿瘤(肺癌除外)的发病率较高，需提高警惕[40]。目前关于IPF合并糖尿病是否增加患者死亡率尚存争议，仍需进一步研究探讨。

3 小结

IPF合并症的治疗与普通人群有所不同，且对部分合并症(如肺癌、胃食管反流病等)的早期诊断和治疗能够改善IPF预后，值得临床医生关注。目前仍缺乏大规模随机对照研究结果，期待未来有更多研究能够为IPF合并症规范化临床诊疗提供更可靠的证据。

参 考 文 献

[1] Karampitsakos T, Tzilas V, Tringidou R, et al. Lung cancer in patients with idiopathic pulmonary fibrosis[J]. Pulm Pharmacol Ther, 2017, 45:1- 10.

[2] Tomassetti S, Gurioli C, Ryu JH, et al. The impact of lung cancer on survival of idiopathic pulmonary fibrosis[J]. Chest, 2015,147:157- 164.

[3] Watanabe A, Higami T, Ohori S, et al. Is lung cancer resection indicated in patients with idiopathic pulmonary fibrosis? [J].J Thorac Cardiovasc Surg, 2008, 136:1357- 1363.

[4] Ono T, Hareyama M, Nakamura T, et al. The clinical results of proton beam therapy in patients with idiopathic pulmonary fibrosis: a single center experience[J].Radiat Oncol, 2016, 11:56.

[5] Iwata T, Yoshida S, Nagato K, et al. Experience with perioperative pirfenidone for lung cancer surgery in patients with idiopathic pulmonary fibrosis[J]. Surg Today, 2015, 45:1263- 1270.

[6] Mediavilla-Varela M, Boateng K, Noyes D,et al. The anti-fibrotic agent pirfenidone synergizes with cisplatin in killing tumor cells and cancer-associated fibroblasts [J].BMC Cancer, 2016, 16:176.

[7] Reck M, Kaiser R, Mellemgaard A, et al. Docetaxel plus nintedanib versus docetaxel plus placebo in patients with previously treated non-small-cell lung cancer (LUME-Lung 1): a phase 3, double-blind, randomised controlled trial[J]. Lancet Oncol, 2014, 15:143- 155.

[8] Cottin V, Nunes H, Brillet PY, et al. Combined pulmonary fibrosis and emphysema: a distinct underrecognised entity[J]. Eur Respir J, 2005, 26:586- 593.

[9] Cottin V, Hansell DM, Sverzellati N, et al. Effect of emphysema extent on serial lung function in patients with idiopathic pulmonary fibrosis[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2017, 196:1162- 1171.

[10] Sugino K, Ishida F, Kikuchi N, et al. Comparison of clinical characteristics and prognostic factors of combined pulmonary fibrosis and emphysema versus idiopathic pulmonary fibrosis alone[J]. Respirology, 2014, 19:239- 245.

[11] Kohashi Y, Arai T, Sugimoto C, et al. Clinical Impact of Emphysema Evaluated by High-Resolution Computed Tomography on Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diagnosed by Surgical Lung Biopsy[J]. Respiration,2016, 92:220- 228.

[12] Mejia M, Carrillo G, Rojas-Serrano J, et al. Idiopathic pulmonary fibrosis and emphysema: decreased survival associated with severe pulmonary arterial hypertension[J]. Chest, 2009, 136:10- 15.

[13] Dong F, Zhang Y, Chi F, et al. Clinical efficacy and safety of ICS/LABA in patients with combined idiopathic pulmonary fibrosis and emphysema[J]. Int J Clin Exp Med, 2015, 8:8617- 8625.

[14] Raghu G, Amatto VC, Behr J, et al. Comorbidities in idiopathic pulmonary fibrosis patients: a systematic literature review[J]. Eur Respir J, 2015, 46:1113- 1130.

[15] Hayes D, Jr., Black SM, Tobias JD,et al. Influence of Pulmonary Hypertension on Patients With Idiopathic Pulmonary Fibrosis Awaiting Lung Transplantation[J]. Ann Thorac Surg, 2016, 101:246- 252.

[16] Alkukhun L, Wang XF, Ahmed MK, et al. Non-invasive screening for pulmonary hypertension in idiopathic pulmonary fibrosis[J]. Respir Med, 2016,117:65- 72.

[17] Idiopathic Pulmonary Fibrosis Clinical Research N, Zisman DA, Schwarz M, et al. A controlled trial of sildenafil in advanced idiopathic pulmonary fibrosis[J]. N Engl J Med, 2010, 363:620- 628.

[18] Han MK, Bach DS, Hagan PG, et al. Sildenafil preserves exercise capacity in patients with idiopathic pulmonary fibrosis and right-sided ventricular dysfunction[J]. Chest, 2013, 143:1699- 1708.

[19] Mermigkis C, Bouloukaki I, Antoniou K, et al. Obstructive sleep apnea should be treated in patients with idiopathic pulmonary fibrosis[J]. Sleep Breath, 2015, 19:385- 391.

[20] Gille T, Didier M, Boubaya M, et al. Obstructive sleep apnoea and related comorbidities in incident idiopathic pulmonary fibrosis[J]. Eur Respir J, 2017,49: 1601934.

[21] Raghu G, Collard HR, Egan JJ, et al. An official ATS/ERS/JRS/ALAT statement: idiopathic pulmonary fibrosis: evidence-based guidelines for diagnosis and management[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2011, 183:788- 824.

[22] Raghu G, Freudenberger TD, Yang S, et al. High prevalence of abnormal acid gastro-oesophageal reflux in idiopathic pulmonary fibrosis[J]. Eur Respir J, 2006, 27:136- 142.

[23] Lee JS, Song JW, Wolters PJ, et al. Bronchoalveolar lavage pepsin in acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis[J]. Eur Respir J, 2012, 39:352- 358.

[24] Lee JS. The Role of Gastroesophageal Reflux and Microaspiration in Idiopathic Pulmonary Fibrosis[J]. Clin Pulm Med, 2014, 21:81- 85.

[25] Lee JS, Collard HR, Anstrom KJ, et al. Anti-acid treatment and disease progression in idiopathic pulmonary fibrosis: an analysis of data from three randomised controlled trials[J]. Lancet Respir Med, 2013, 1:369- 376.

[26] Linden PA, Gilbert RJ, Yeap BY, et al. Laparoscopic fundoplication in patients with end-stage lung disease awaiting transplantation[J]. J Thorac Cardiovasc Surg, 2006, 131:438- 446.

[27] Fulton BG, Ryerson CJ. Managing comorbidities in idiopathic pulmonary fibrosis[J]. Int J Gen Med, 2015, 8:309- 318.

[28] Sprunger DB, Olson AL, Huie TJ, et al. Pulmonary fibrosis is associated with an elevated risk of thromboembolic disease[J]. Eur Respir J, 2012, 39:125- 132.

[29] Dalleywater W, Powell HA, Fogarty AW, et al. Venous thromboembolism in people with idiopathic pulmonary fibr-osis: a population-based study[J]. Eur Respir J, 2014, 44:1714- 1715.

[30] Nathan SD, Barnett SD, Urban BA, et al. Pulmonary embolism in idiopathic pulmonary fibrosis transplant recipients[J]. Chest, 2003, 123:1758- 1763.

[31] Noth I, Anstrom KJ, Calvert SB, et al. A placebo-controlled randomized trial of warfarin in idiopathic pulmonary fibrosis[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2012, 186:88- 95.

[32] Rochwerg B, Raghu G. Reply: Can Warfarin Be Used in the Treatment of Pulmonary Embolism in Idiopathic Pulmonary Fibrosis? [J]. Am J Respir Crit Care Med, 2016, 193:811.

[33] Hubbard RB, Smith C, Le JeuneI,et al. The association between idiopathic pulmonary fibrosis and vascular disease: a population-based study[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2008, 178:1257- 1261.

[34] Kim WY, Mok Y, Kim GW, et al. Association between idiopathic pulmonary fibrosis and coronary artery disease: a case-control study and cohort analysis[J]. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis,2015, 31:289- 296.

[35] Nathan SD, Basavaraj A, Reichner C, et al. Prevalence and impact of coronary artery disease in idiopathic pulmonary fibrosis[J]. Respir Med, 2010, 104:1035- 1041.

[36] Nathan SD, Weir N, Shlobin OA, et al. The value of computed tomography scanning for the detection of coronary artery disease in patients with idiopathic pulmonary fibrosis[J]. Respirology, 2011, 16:481- 486.

[37] Nielsen TD, Bahnson T, Davis RD, et al. Atrial fibrillation after pulmonary transplant[J]. Chest,2004, 126:496- 500.

[38] Gribbin J, Hubbard R, Smith C. Role of diabetes mellitus and gastro-oesophageal reflux in the aetiology of idiopathic pulmonary fibrosis[J]. Respir Med, 2009, 103:927- 931.

[39] Enomoto T, Usuki J, Azuma A, et al. Diabetes mellitus may increase risk for idiopathic pulmonary fibrosis[J]. Chest, 2003, 123:2007- 2011.

[40] Kim YJ, Park JW, Kyung SY, et al. Clinical characteristics of idiopathic pulmonary fibrosis patients with diabetes mellitus: the national survey in Korea from 2003 to 2007[J]. J Korean Med Sci, 2012, 27:756- 760.