良性前列腺增生患者膀胱内前列腺突出度的研究进展

张化儒,杨国胜，邱晓拂

(1.南方医科大学第三临床医学院，广东广州 510515； 2.广东省第二人民医院，广东广州 510317)

良性前列腺增生(benign prostatic hyperplasia,BPH)，作为一种最常见的导致中老年男性排尿障碍的良性疾病，一方面表现为解剖组织学上的前列腺体积(prostate volume，PV)增大，另一方面主要还表现为尿动力学的膀胱出口梗阻(bladder outlet obstruction，BOO)及下尿路症状(lower urinary tract symptoms，LUTS)为主的临床症状[1]。早期患者大多数可通过药物控制症状，但出现BPH临床进展时，需行手术治疗。因此，临床上评估预测BPH临床进展性和手术疗效很重要，而膀胱内前列腺突出度(intravesical prostatic protrusion，IPP)，作为评估预测指标之一，首次被纳入《2014版中国泌尿外科疾病诊断治疗指南》(Chinese Urological Association，CUA)[1]，开始为临床医生所应用，但国内外总结性文献仍欠缺。现就近来IPP对BPH患者病理生理改变、临床表现及进展和治疗策略选择的影响等三方面的研究进展归纳综述如下。

1 IPP对BPH患者病理生理改变的影响

BPH，组织学上为腺体、间质成分的增生；形态学上则为不同分叶的增生。BPH患者膀胱内前列腺突出长度，则是反映形态学改变的又一新指标，由RANDALL首先提出，后多位学者[2-5]深入研究挖掘，其病理解剖学上，向膀胱内突起部分，囊括增生的前列腺侧叶和(或)中叶，形成异常的解剖形态，导致膀胱出口“球——瓣”样梗阻，膀胱颈抬高，后尿道长度和尿道阻力增加，膀胱颈漏斗效应和膀胱排尿收缩时的活性降低，代偿的膀胱收缩反而会引起尿道内口封闭，继发一系列临床排尿障碍和膀胱功能失代偿表现。赖炳旺等[6]结合术中直视下经输尿管导管测量IPP进一步明确了此形态学解剖异常。

PV是BPH患者病理解剖组织形态学上的主要表现，BOO则是BPH患者病理生理变化的基础，IPP的上述病理性形成机制提示其可能与PV、BOO密切相关。LIM等[7]的一项纳入114例患者的前瞻性研究中，进行PV、前列腺特异性抗原(prostate specific antigen，PSA)、IPP 3个指标与BPH患者BOO相关性的探讨，计算膀胱出口梗阻指数，行回归分析，计算受试者工作特征曲线 (receiver operating characteristic curve，简称ROC曲线)下面积，分别为0.637，0.703 和 0.772，膀胱出口梗阻预测比则为65%，68%和72%，结果显示此三个指标可能均与BOO呈正相关，亦即PV、IPP在预测BOO的发生几率上存在平行相关。韩文科等[8]将IPP程度分别与患者PV、国际前列腺症状评分(international prostate symptoms score，IPSS)和最大尿流率(the maximum flow rate，Qmax)分析，结果也支持IPP程度可能与PV存在正相关性的结论(r=0.534,P<0.01)。而在IPP与BOO的关系探讨上，CHIA等[9]发现小前列腺也会导致BOO的发生，初步提出IPP影响BOO的严重程度。TAN等[10]研究中经直肠立体三维超声可清晰地显像膀胱内突出前列腺明显向腹侧压迫尿道致梗阻，证实IPP对BPH患者BOO影响。虞海峰等[11]对109例患者经腹B超测IPP和尿动力学检查获得Qmax和最大尿流率时逼尿肌压力(detrusor pressure in Qmax，PdetQmax)，计算abrams-griffith(AG)值(AG =PdetQmax-2Qmax)，提示IPP与AG值呈显著性正相关(r=0.729，P=0.001)，IPP分级越高，BOO程度也相应加重，并假定以IPP≥10 mm为基准判定BOO，其敏感性和特异性分别为89.9%和97.5%。MALDE 等[12]的一项纳入2 774例患者的系统性分析中则以IPP>10 mm来评估BOO，该指标的敏感性和特异性分别为68%和75%。SHIN等[13]通过回顾性分析239名BPH患者临床资料，计算膀胱出口梗阻指数，行回归分析，计算ROC曲线下面积，结果显示，IPP值超过5.5 mm显著影响BOO程度。ZHENG等[14]则通过构建流体-结构相互作用分析模型，排除膀胱内压力、前尿道曲率角、尿道直径等因素的影响，比较不同分级IPP的尿动力学指标，结果显示IPP影响BOO，是其严重程度的一个独立预测因子。因此，IPP与BOO呈正相关，其分级愈高，BOO程度也相应愈重。

BPH患者的病理生理改变与膀胱功能变化是分不开的，而IPP则是通过 BOO影响BPH患者膀胱逼尿肌功能的异常，其主要改变包括膀胱逼尿肌不稳定、增强或无力，以及膀胱顺应性改变[15]，动物实验证实其生理学基础[16]为：IPP致BOO后逼尿肌收缩力随时间增加而呈波动性变化：第1周显著下降约3/4，第2～3周其收缩力呈逐渐恢复，第4周恢复甚至超于正常水平，但此后开始线性下降，第12周常收缩力极低；但仍缺乏完全人体上的试验来验证上述逼尿肌的期相性改变。病理生理学机制是：①机械性和(或)功能性梗阻；②膀胱逼尿肌功能性障碍。而其相应的特点则为逼尿肌超微结构的改变：①早期代偿期：平滑肌细胞肥大、扭曲、变形、增生，内质网扩张和细胞器(线粒体等)增多，排列错乱；②中晚期失代偿期：细胞间隙增宽，结缔组织胶原纤维堆积，但中间连接明显减少，胞内空泡化，出现细胞融合，数目减少，同时肌质膜内小泡小凹剧减，肌丝萎缩化，细胞器变性[17]，达重度失代偿时则出现全细胞变性坏死；③期间，肌束间神经轴突逐渐呈现脱髓鞘和退行性改变。该病理生理主要改变过程如下：在代偿的膀胱收缩过程中，膀胱逼尿肌收缩力增强和膀胱壁周期性缺血导致平滑肌细胞肥大、增生，加快尿液的排出，但是长时间的代偿作用后会影响膀胱功能，病理解剖结构上初始表现为膀胱壁的增厚，膀胱逼尿肌肌纤维增粗，顺应性降低，引起膀胱内高压，DINIS、KIM等[18-19]认为这也会使神经纤维直径增大和细胞外胶原增多，无髓膀胱C神经纤维脱敏化而激活其控制通路，或者支配逼尿肌的乙酰胆碱能神经去神经其自身的肌源性改变[20]，直接地体现在储尿期症状，甚至上尿路功能的损害，测量其尿动力学指标多为：逼尿肌压力、膀胱残余尿量进行性升高，膀胱顺应性、Qmax的进行性降低，但值得注意的是，此周期若及时解除梗阻，则会发生细胞因子水平的改变，如转化生长因子表达增加和成纤维母细胞生长因子表达下降，来介导细胞凋亡，从而发生逆转[21]；随IPP长度的增加，膀胱出口梗阻加重，逼尿肌缺血肥厚、纤维化、去神经等结构功能及神经支配的变化亦继续加重，膀胱逼尿肌过度代偿，则引起过度拉伸，病理上进展为膀胱逼尿肌萎缩变薄、变性、纤维化样改变，不可逆地导致膀胱壁纤维化，出现众多小梁和憩室，尿动力学表现为：进一步的逼尿肌压力升高及膀胱顺应性下降，但过一定阈值则发生反转；最后膀胱逼尿肌完全失代偿，膀胱病理性纤维样化进一步加重，尿动力学直接体现为逼尿肌无力和高顺应膀胱[16，22-23]。

临床上，为了更方便准确测量IPP值和判断其形态学改变，学者们[9-10，24-26]进行了系列的探索。CHIA等[9]在YUEN等[24]关于IPP值与最佳膀胱充盈容量测量试验(100～200 mL)的基础上纳入125名BPH患者作前瞻性分析，正式提出将IPP作为评估BPH患者BOO的无创性方法之一，并确定大致经腹部超声(transabdominal ultrasound，TAUS)测量方法：在150～250 mL膀胱容量的范围内，经腹部正中矢状平面，测量膀胱颈基底部至膀胱内前列腺突出部分最顶端的垂直连线距离，其中TAN等[10]进一步完善将IPP分成3级：Ⅰ级(IPP≤5 mm)、Ⅱ级(510 mm)。应注意，IPP会受不同膀胱充盈容量的影响，综合国内多项研究[6，9，25]，普遍认为最佳膀胱容量为200～300 mL。

2 IPP对BPH患者临床表现及进展性的影响

IPP作为BPH监测的又一新指标，其对BPH患者临床表现的影响如何？临床上，BPH患者的主要临床表现为LUTS， CUA指南则推荐IPSS来评估，其是国际公认评判BPH患者症状严重程度的最佳手段[1]。SEO、KIM等[27-28]的前瞻性研究中，分别纳入77和134名BPH患者并分成IPP组和非IPP组，进行手术前后总IPSS和排尿期和储尿期亚组IPSS评分统计分析，发现IPP组术后总IPSS和排尿期IPSS症状改善更明显。 PARK等[29]则认为IPP与储尿期IPSS相关，是患者难治性储尿期症状的潜在原因。KIM等[19]通过随访行经尿道前列腺增生中叶汽化切除或汽化术126例BPH患者术前、术后IPSS，发现术后储尿期IPSS症状改善更显著，亦佐证了IPP对BPH患者IPSS的影响。秦凌辉等[30]研究探索多参数与IPSS的相关性，发现IPSS与IPP呈显著正相关(P=0.000)，并可通过公式“IPSS=24.20+1.59×IPP(cm)+0.03×残余尿(mL)-0.47×Qmx(mL/s)”进行临床IPSS评分的预估。故IPP可一定程度反映IPSS的严重程度，从而体现BPH患者临床表现的严重程度，让临床医生可大致掌握患者的疾病状态。

BPH患者临床表现与临床进展性息息相关，而IPP亦被证实其影响BPH患者的临床进展性。CUA指南[1]指出，BPH临床进展性评价包括：①LUTS加重；②最大尿流率进行性下降；③相关并发症发生：反复血尿及尿路感染、膀胱结石、急性尿潴留、肾功能受损等；④手术几率上升。基于此，LEE等[31]将259例患者分两组，分别予以等待观察及药物治疗，平均随访2年8个月，临床进展性指标中残余尿量超过100 mL，急性尿潴留，或IPSS增加大于4分中的一项或多项，52例阳性。以IPPⅠ级为对照组，应用多元比数比，分析IPPⅡ级、Ⅲ级与临床进展之间的关系，结果显示，IPPⅡ级的多元比数比为5.1[95%可信区间(credibility interval，CI) 1.6～16.2]、Ⅲ级为10.4(95%CI:3.3～33.4)，提示IPP影响BPH患者临床进展性，随着其值愈高，临床进展性发生率也愈高，两者呈正相关。随后，国内学者张浩等[3]扩大样本量进行类似的研究，得到相近的结论，进一步验证了IPP与BPH临床进展性的正相关性，其可作为一个预测BPH临床进展的独立因子。

3 IPP对BPH患者治疗策略选择的影响

BPH患者的治疗措施目前仍主要包括：观察等待治疗、药物治疗和外科手术治疗等[1]。而IPP作为BPH的又一新监测指标，其对BPH患者治疗策略的影响包括：BPH患者急性尿潴留(acute retention of urine，AUR)患者的预后判断、药物及外科干预治疗的治疗效果和选择时机等，分述如下。

3.1IPP影响BPH患者急性尿潴留拔管导尿管预后国内外学者[3，10，32]先后提出TAUS可通过中线矢状面测量IPP进行预测BPH继发AUR患者留置导尿管后拔管(trial without catheter，TWOC)失败的可能性，得到类似结论：IPP≤5 mm的BPH尿潴留患者可以从拔除导尿管中获益，而IPP>10 mm则常不能从拔除导尿管中获益，最终不得不采取手术干预治疗。BHOMI等[33]对IPP、IPSS、PV、残余尿量等多因素构建预测模型，分析计算ROC曲线下面积，表明IPP≧8 mm的BPH患者TWOC常失败。BANSAL等[34]亦认为IPP>9 mm AUR患者TWOC失败的可能性更高。IPP影响BPH患者急性尿潴留拔管导尿管预后，是其中预测TWOC效果的比较准确指标。

3.2IPP影响BPH患者的药物治疗效果目前BPH治疗药物主流仍主要是α受体阻滞剂和5α还原酶抑制剂，基于此，临床开展了多项针对IPP对上述药物治疗效果的影响问题的探究，得出类似的结果：IPP级别越高，药物效果越差。CUMPANAS等[35]将IPP型BPH分成≤10 mm和>10 mm两组，口服坦索罗辛0.4 mg/d，随访3个月，两组IPSS下降(39.9%vs. 29.7%)、Qmax增大(1.59vs.2.74 mL/s，P<0.05)均改善，但IPP>10 mm组的药物疗效更差。 KALKANLI 等[36]对49例给予坦索罗辛的BPH患者创新性行超声检测前列腺解剖和血流测量的改变，结合IPSS、PSA来评估疗效，结果表明IPP值影响药物治疗效果，值越高，α受体阻滞剂的治疗效果相对越低。韩文科等[8]通过把86例BPH以IPP值分为3组，予以α1受体特拉唑嗪治疗后评估，Ⅰ级组IPSS和 Qmax均显著改善；Ⅱ级组仅IPSS显著改善；Ⅲ组则均未见明显改善，说明IPP等级越高，α1受体阻滞剂药物疗效影响越大。MATSUKAWA等[37]在一项针对门诊患者开展的囊括125例BPH患者予以高选择性α1受体阻滞剂赛洛多辛治疗的前瞻性研究中，多元线性回归分析显示，IPP是预测IPSS改善(r=-0.56，P<0.001)和BOO(r=-0.59，P<0.001)的唯一重要因素，是赛洛多辛药物疗效预测的新指标。YOSHIDA等[38]发现度他雄胺对IPP>10 mm患者的症状改善效果不明显。LIU等[39]则更进一步探索非那雄胺和坦索罗辛联合口服治疗对各级IPP患者的作用，效果亦不甚理想，发现IPP级别越高，药物疗效越差。杨立杰等[40]曾对31例 Ⅲ级IPP BPH患者给予非那雄胺和坦洛新联合治疗，其Qmax、IPSS评分较治疗前有明显改善，但IPP长度和最大尿流率时逼尿肌压力却显著加重(P<0.05)，提示IPP级别愈高，药物治疗效果愈差，其继续临床进展性愈高，建议Ⅲ级IPP的BPH患者及早手术治疗。因此，IPP明确会影响BPH患者的药物治疗效果，并可参照其分级进行效果评估，对病情需要者及早调整治疗方案。

3.3IPP影响BPH患者的手术治疗效果对于药物治疗无效的患者应早期手术治疗，临床治疗IPP型BPH的术式主要包括: 经典经尿道前列腺电切术(transurethral resection of prostate，TURP)、激光手术等，疗效不一，归纳如下。

3.3.1TURP IPP级别愈高，术后改善愈明显。LEE等[41]研究IPP对BPH患者行TURP手术效果影响的预测评估作用，根据IPP程度将患者分为IPP≥5 mm组74例、IPP<5 mm组103例，分析手术前后IPSS、生活质量评分、Qmax、残余尿量变化，结果发现IPP程度可影响 BPH 患者Qmax和残余尿量，IPP≥5 mm的BPH患者 TURP术后IPSS下降、生活质量评分提高更明显，而残余尿量减少和Qmax则两组间无明显差异。王大伟等[42]根据IPP程度将患者分为显著突出组(IPP>10 mm)66例、对照组(IPP≤10 mm)70例，分析手术前后IPSS、生活质量评分、Qmax、残余尿量变化，结果发现IPP程度可影响 BPH 患者Qmax和残余尿量，IPP>10 mm的BPH患者 TURP术后IPSS下降、残余尿量减少和Qmax提高更加明显，证实IPP是一个新的、可以帮助预测影响BPH患者手术治疗效果的参数。赵虎等[4]开展IPP对预测前列腺等离子电切术的影响，分成显著组(IPP≥5 mm)105例和非显著组(IPP<5 mm)160例，显著组IPSS、生活质量评分术前后变化值较非显著组明显升高(P=0.038和P=0.000)。赖炳旺等、杨立杰等[6，40]则认为IPP>10 mm患者电切术后症状改善明显，可能跟其影响膀胱逼尿肌解剖及功能改变有关。

3.3.2激光手术 国内尚无高质量文献报道激光治疗IPP型BPH，国外则集中于侧出式120W绿激光治疗IPP的探讨。WEE等[43]将389例IPP型BPH患者分成3组，行经尿道前列腺绿激光汽化术，观察指标IPSS、Qmax、残余尿量，随访1年，结果3组间各指标长期疗效差异无统计学意义，表明IPP长度与术后长期疗效可能不相关。但KIM等[28]随后一项样本量为134例的前瞻性研究，则提示与非IPP组相比，IPP组患者术后症状改善更明显，尤其是排尿期症状，IPP可影响PVP激光术后疗效。KIM等[19]则对增生中叶进行不同处理，一组行汽化术，另一组行汽化+切除术，两组术后IPSS、Qmax、残余尿量较改善，但汽化切除术组与汽化术组间指标相比较，储尿期症状改善更明显，提示术中精细处理IPP部分，术后临床症状改善更明显，但缺乏不同长度IPP的分亚组讨论，有待进一步临床研究。因此，IPP表现的BPH患者术后疗效可能更佳，其可作为临床预测评估BPH手术效果指标之一。

在对BPH患者治疗策略选择上，IPP级别愈高，其急性尿潴留拔管导尿管预后愈差，药物疗效愈差，而手术后症状、功能改善可能更明显，故需要早期进行手术干预治疗，避免膀胱功能的进一步损害。

4 小结和展望

综上所述，IPP切实影响BPH患者病理生理、临床表现及进展和治疗策略的选择，临床上应用该指标能较综合判断BPH患者症状严重程度及疾病进程，选择手术时机，有利于临床医生预测手术效果和疾病预后。TAUS正中矢状面测量IPP值，是一种简单、无创的方法，值得临床推广应用，但要警惕膀胱容量的控制。通过阅读文献，我们发现目前关于临床不同术式处理IPP的文献报道数量仍较少，未来尚需要更多高质量随机对照实验研究等进一步临床观察与研究验证。