硼替佐米为主的化疗方案治疗多发性骨髓瘤临床分析

多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是由浆细胞异常增殖引起的一种血液系统恶性疾病，发病率逐年增加，迄今仍然是一种无法治愈的疾病。传统化疗缓解率低，硼替佐米是一种可逆性蛋白酶体抑制剂，研究证实硼替佐米是一种可逆性蛋白酶体抑制剂[1]，特异性抑制蛋白酶活性，阻断核因子κB（NF-κB）与κB抑制因子（IKB）的活性通路，有效抑制NF-κB的活性，阻碍肿瘤细胞的生长、分化，从而诱导骨髓瘤细胞凋亡[2]；还可抑制血管生成基因的表达，抑制细胞的黏附迁移，从而发挥杀伤肿瘤细胞作用；而且硼替佐米还能通过抑制DNA的修复机制，攻克肿瘤细胞对激素和传统化疗药物的耐药性[3]。本研究回顾性分析了采用硼替佐米为基础的联合化疗方案治疗41例MM患者，评价其疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

筛选2011年2月—2017年10月在我科住院采用硼替佐米为主的化疗方案治疗的41例MM患者；所有患者均接受2个以上疗程化疗；其中初治患者27例，复发难治14例；所有患者均符合国际骨髓瘤工作组（IMWG）MM诊断标准[4]，并采用Durie-Salmon（D-S）及国际分期系统（ISS）分期标准[5]进行分期。其中男性患者25例，女性16例，年龄31～80岁，中位年龄54岁。单克隆免疫球蛋白IgG型18例，IgA型12例，IgD型3例，轻链型8例；D-S分期Ⅰ期3例，Ⅱ期6例，Ⅲ期32例；ISS分期Ⅰ期7例，Ⅱ期18例，Ⅲ期16例。发病初期1例并发高钙血症，1例并发多浆膜腔积液，3例并发肾功能损害。

1.2 治疗方法

15例初治、9例复发难治性患者采用硼替佐米（生产厂家：西安杨森制药有限公司；批准文号：国药准字J20160071；规格：3.5 mg）联合沙利度胺（生产厂家：常州制药厂有限公司；批准文号：国药准字H32026129；规格：25 mg）、地塞米松（生产厂家：吉林敖东药业集团延吉股份有限公司；批准文号：国药准字H22022889；规格：1 ml：5 mg）（PTD方案）化疗：硼替佐米1.3 mg/m2第1、4、8、11天快速静脉注射，地塞米松20 mg第1～2、4～5、8～9、11～12天静脉滴注，沙利度胺100 mg每晚口服；12例初治患者采用PD方案化疗：硼替佐米1.3 mg/m2第1、4、8、11天皮下注射，地塞米松20 mg第1～2、4～5、8～9、11～12天静脉滴注；5例复发难治性患者采用硼替佐米联合环磷酰胺（生产厂家：浙江海正药业股份有限公司；批准文号：国药准字H20084627；规格：0.2 g）、地塞米松（PCD方案）化疗：硼替佐米1.3 mg/m2第1、4、8、11天皮下注射，环磷酰胺300 mg/m2第1、8、15、22天口服，地塞米松20 mg第1～2、4～5、8～9、11～12天静脉滴注。每种方案均4周为1个疗程，所有患者均接受2～8个疗程化疗。

1.3 疗效观察

采用国际骨髓瘤工作组（IMWG）标准评价MM疗效[4]，分为完全缓解（CR）、非常好的部分缓解（VGPR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）和病情进展（PD）。达到PR及以上疗效者为有效；PR以下定义为无效，总有效率（CR、VGPR、PR率总和）。患者随访时间3～80个月，中位随访时间为14个月。

1.4 安全性评价

按照国际癌症协会毒副作用统一命名法标准（NCI CTCAE）第3版判断不良反应[6]。

2 结果

2.1 疗效评估

总有效率为82.9%（34/41）；其中CR 16例，VGPR 10例，PR 8例。27例初治MM患者的总有效率88.9%（24/27），其中CR 13例，VGPR 6例，PR 5例。14例复发难治MM患者总有效率71.4%（10/14），其中CR 3例，VGPR 4例，PR 3例。7例出现疾病进展。在初治患者中，中位起效时间为23天，其中l例采用2个疗程硼替佐米为主的治疗后多浆膜腔积液明显减少至吸收，达PR。3例肾功能损害患者经化疗后肾功能均恢复，其中2例初诊患者经1个疗程治疗肾功能恢复正常，达CR，1例复发难治性患者经3个疗程化疗肾功能恢复，达PR。本研究中，9例初治患者应用1个疗程后即达到CR，起效非常迅速，最佳反应疗程数为2～10个月，中位数为3.5个月。复发难治MM患者的中位起效时间为42天。此外，14例复发难治性患者中，4例因出现重症肺炎、心、肾等多脏器衰竭及疾病进展而死亡。

2.2 不良反应

本组不良反应多为1～2级，包括感染15例（36.6%），周围神经病变8例（19.5%），血液学不良反应包括血小板减少4例（9.8%）及白细胞减少3例（7.3%），带状疱疹3例（7.3%），消化道反应如恶心呕吐、腹胀、便秘等2例（4.9%）及肝损害2例（4.9%）。在治疗有效的患者中，继发肺炎、泌尿道感染都经积极抗炎治疗好转；7例患者出现周围神经病变，表现为四肢末端麻木、酸胀、疼痛不适等，5例属1～2级，给予B族维生素及静脉补钙治疗后症状明显缓解，1例属4级，四肢末端麻木疼痛严重，关节活动受限，4个疗程后停止化疗症状有所缓解；所有的血液学不良反应如白细胞减少、血小板减少经过细胞因子及促血小板生成素治疗均恢复；8例带状疱疹者予阿昔洛韦抗病毒治疗后好转。消化道反应中，恶性呕吐及腹胀等症状轻微，经对症治疗也好转，3例腹泻严重脱水伴腹痛，予抗炎补液、止泻解痉等对症治疗后症状缓解。2例肝损害者经保肝治疗后恢复，未影响治疗。

3 讨论

一项临床研究证实硼替佐米对MM疗效显著，对初诊或复发难治性MM患者均有效，在复发难治性患者中有效率达83.8%[7]。在本研究中，27例初发患者总有效率达88.9%，与研究组相仿；14例难治复发患者经硼替佐米为主方案联合化疗后，CR 3例，VGPR 4例，PR 3例，总反应率达71.4%，较研究数据偏低，但化疗有效。可能本研究中这部分复发难治性患者病例数少，疾病病程长（最长9年余），年龄偏大，骨髓抑制重不能耐受，化疗2～4个疗程后停止治疗；且为了减少神经毒性，5例复发难治性患者未应用反应停，可能削弱了疗效的协同作用及时效性。研究表明[8]，硼替佐米对肾功能损害者同样安全有效，可能通过快速减少单克隆轻链的分泌、减轻骨髓瘤肾病的炎性病变等改善肾功能损害[6，9]。本研究中3例肾功能损害患者经化疗后肾功能均恢复，说明硼替佐米对肾功能没有直接的影响，且疗效可靠。1例初治患者合并多浆膜腔积液（胸水及腹水），胸水中找到原幼浆细胞，经化疗后积液完全吸收，疗效达CR，提示硼替佐米在髓外病变治疗中同样有效。

本研究引起的肺部感染较常见，且发生率较其他不良反应率相对高，可能长期应用激素类会导致感染增加，且MM患者本身机体免疫力低下，容易继发感染，但经积极抗炎治疗炎症控制。研究显示周围神经病变也是较常见不良反应[10]，本研究中周围神经病变发生率19.5%，主要症状是末端神经麻木或疼痛不适，1～2级经对症治疗症状明显缓解，其中1例属4级，四肢末端麻木疼痛明显，停用沙利度胺，予以营养神经治疗，4程后停止化疗，症状也有所缓解，提示硼替佐米引起的末梢神经病变可逆，能缓解。胃肠道症状分级2～3级，经对症治疗均可好转，说明消化道反应可以耐受。血液学不良反应最多见的是白细胞及血小板减少，大多经过细胞因子如粒细胞集落刺激因子或粒-巨噬细胞集落刺激因子治疗血象可恢复[11-12]；大多不需输注血小板，仅有2例NCI 3级的患者因不能耐受细胞因子毒副作用，经重组人促血小板生成素治疗6～9天血小板恢复，继续完成化疗。本治疗中未观察到明显心脏毒性，所以为合并心功能不全的患者治疗带来良好时机，但尚需大样本进一步研究证实。

因此，无论初治或复发难治性MM患者，硼替佐米为主的治疗方案是一种安全、有效的治疗手段，能克服多种不良预后因素，不良反应相对轻微，耐受性好。