丙戊酸钠和苯妥英钠联合治疗对难治性癫痫患者痫样放电及认知功能的影响

王 艳，张晓鑫，杨清成

（1.新乡医学院第三附属医院神经内二科，河南 新乡 453003；2.安阳市人民医院神经内科，河南 安阳 455001）

癫痫是神经内科的常见疾病，其分类复杂，发病表现多样，临床诊断和治疗较为困难。难治性癫痫（refractory epilepsy，RE）有发病次数多、痫样放电多等特点，常规药物治疗效果不理想［1］。RE的发病机制尚不完全清楚，很多治疗和研究均基于经验性的探索［2］。研究显示，苯妥英钠联合丙戊酸钠治疗可有效控制RE患者的临床症状［3］。本研究旨在观察丙戊酸钠和苯妥英钠联合治疗对RE患者痫样放电及认知功能的影响，为临床用药提供客观依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2011年2月至2015年2月新乡医学院第三附属医院神经内科收治的RE患者213例为研究对象，均符合2010年国际抗癫痫联盟制定的RE诊断标准［3-4］，且存在不同程度的脑电图异常。根据治疗方法将患者分为苯妥英钠组、丙戊酸钠组和联合治疗组，每组71例。苯妥英钠组：男38例，女33例；年龄20～49（44.48±5.39）岁；病程2～12（5.12±0.61）a；发作类型：精神运动性发作25例，强直痉挛性发作26例，失神发作20例。丙戊酸钠组：男36例，女35例；年龄21～48（45.11±5.17）岁；病程2～12（5.25±0.38）a；发作类型：精神运动性发作24例，强直痉挛性发作24例，失神发作23例。联合治疗组：男37例，女34例；年龄20～52（44.52±5.36）岁；病程2～13（5.25±0.54）a；发作类型：精神运动性发作27例，强直痉挛性发作25例，失神发作19例。3组患者的性别、年龄、病程及发作类型比较差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究通过医院伦理委员会批准，患者及其监护人均签署知情同意书。

1.2 治疗方法苯妥英钠组患者给予苯妥英钠片（上海信谊黄河制药有限公司，国药准字H31020130）治疗，开始时剂量100 mg，口服，每日2次，1～3周内增加至每日250～300 mg，分3次口服，每次最大剂量300 mg，每日最大剂量为500 mg。如发作频繁，第1天可给予12～15 mg·kg-1，分2～3次口服；第2天开始给予100 mg或1.5～2.0 mg·kg-1，口服，每日3次，直到调整至恰当剂量。丙戊酸钠组患者给予丙戊酸钠片（山东方明药业集团股份有限公司，国药准字H37022637）治疗，每日剂量为15 mg·kg-1或600～1 200mg，分2～3次口服。开始时每日5～10 mg·kg-1，1周后递增，至能控制发作为止。当每日用量超过250 mg时应分次服用，以减少胃肠刺激，每日最大剂量不超过30 mg·kg-1。联合治疗组患者给予苯妥英钠和丙戊酸钠联合治疗，苯妥英钠、丙戊酸钠的使用方法与苯妥英钠组和丙戊酸钠组相同。3组患者均连续治疗6个月。

1.3 观察指标

1.3.1 脑电图3组患者分别于治疗前及治疗6个月后应用澳大利亚Compumedics Limited公司生产的E-Series EEG／PSG型多导睡眠生理脑电记录仪进行脑电图检测，以双耳为参照电极，选择双侧额区、中央区等记录电极，由2名技师统计痫样放电数目，计算放电指数，以放电指数减少率判断脑电图疗效，正常：无异常放电；改善：放电指数减少≥50%；无变化：放电指数减少＜50%。正常率与改善率之和为总改善率。

1.3.2 认知功能评分3组患者分别于治疗前及治疗6个月后采用中国修订的韦氏成人智力测验量表进行总智商、语言智商和操作智商评分。量表包括言语测验和操作测验，言语测验包括知识、领悟、算术、相似性、数字广度及词汇等，操作测验包括数字符号、填图、木块图及图形拼排等，分值越高，认知行为越好。

1.3.3 疗效判定3组患者于治疗6个月后参照王莉［5］拟定的疗效判断标准进行疗效评估。显效：癫痫发作频率减少80%～100%；有效：癫痫发作频率减少 60% ～79%；好转：癫痫发作频率减少40%～59%；无效：癫痫发作频率减少＜40%。显效率、有效率和好转率之和为总有效率。

1.4 统计学处理应用SPSS 20.0软件进行数据统计分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，两两比较采用t检验，计数资料以百分率表示，采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3组患者临床疗效比较联合治疗组患者治疗后显效12例，有效19例，好转26例，无效14例，总有效率为80.28%（57／71）；苯妥英钠组患者治疗后显效9例，有效18例，好转16例，无效28例，总有效率为60.56%（43／71）；丙戊酸钠组患者治疗后显效10例，有效16例，好转16例，无效29例，总有效率为59.15%（42／71）；联合治疗组患者治疗总有效率显著高于苯妥英钠组和丙戊酸钠组（χ2＝8.412、9.596，P＜0.05），但苯妥英钠组与丙戊酸钠组患者治疗总有效率比较差异无统计学意义（χ2＝0.003，P＞0.05）。

2.2 3组患者脑电图改善情况比较联合治疗组患者脑电图正常24例，改善33例，无变化14例，总改善率为80.28%（57／71）；苯妥英钠组患者脑电图正常20例，改善25例，无变化26例，总改善率为63.38%（45／71）；丙戊酸钠组患者脑电图正常21例，改善22例，无变化28例，总改善率为60.56%（43／71）；联合治疗组患者脑电图总改善率显著高于苯妥英钠组和丙戊酸钠组（χ2＝7.520、8.412，P＜0.05），但苯妥英钠组与丙戊酸钠组患者脑电图总改善率比较差异无统计学意义（χ2＝0.070，P＞0.05）。

2.3 3组患者认知功能评分比较结果见表1。治疗前3组患者总智商、语言智商、操作智商评分比较差异均无统计学意义（P＞0.05），治疗后3组患者总智商、语言智商、操作智商评分均显著高于治疗前（P＜0.05）；治疗后联合治疗组患者总智商、语言智商、操作智商评分均显著高于苯妥英钠组和丙戊酸钠组（P＜0.05），但苯妥英钠组与丙戊酸钠组患者总智商、语言智商、操作智商评分比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。

表1 3组患者治疗前后认知功能评分比较Tab.1 Comparison of the score of cognitive function among the three groups before and after treatment（±s）

表1 3组患者治疗前后认知功能评分比较Tab.1 Comparison of the score of cognitive function among the three groups before and after treatment（±s）

注：与治疗前比较a P＜0.05；与苯妥英钠组和丙戊酸钠组比较b P＜0.05。

组别 n 总智商 语言智商 操作智商苯妥英钠组71治疗前 74.62±11.14 77.34±3.72 78.12±8.76治疗后 93.75±10.72a 82.75±9.84a 97.64±10.52a丙戊酸钠组 71治疗前 78.44±10.85 76.17±4.37 78.17±6.81治疗后 92.46±10.81a 103.51±9.61a 95.24±10.37a联合治疗组 71治疗前 74.25±11.12 76.57±3.40 77.42±8.96治疗后 108.47±12.52ab 115.63±11.74ab 110.64±11.12ab

3 讨论

癫痫是一组致病机制不明、表现形式多样的神经系统综合征，不同类型的癫痫病变的神经元及信号通路不同，因此需要应用不同的药物进行治疗［6］。RE的发病率占癫痫患者的20%～30%，幼儿、青少年、中年人和老年人均可发病，发作形式包括精神运动性发作、强直痉挛性发作、失神发作等［7］。RE患者癫痫发作频繁，常规抗癫痫药物治疗效果欠佳［8］。

苯妥英钠是一种广谱抗癫痫药，其适应证包括全身强直阵挛性发作、复杂部分性发作（精神运动性发作）、颞叶癫痫、单纯部分性发作（局限性发作）和癫痫持续状态，也适用于癫痫或其他原因导致的三叉神经痛、隐性营养不良性大疱性表皮松解、发作性舞蹈手足徐动症、发作性控制障碍（包括发怒、焦虑和失眠的兴奋过度等行为障碍）等。由于RE的发病机制复杂，应用广谱抗癫痫药苯妥英钠治疗RE虽然缺乏特异性，但也可获得一定的临床效果［9］。丙戊酸钠对各种类型癫痫如小发作、肌阵挛性癫痫、局限性发作、大发作和混合型癫痫均有效，是一种特异性较高的抗癫痫药，其作用机制尚未完全阐明。丙戊酸钠能增加抑制性神经递质γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid，GABA）的合成，并能减少 GABA的降解，从而升高GABA水平，降低神经元兴奋性，抑制癫痫发作［9］。动物实验证实，痫样放电可致认知功能障碍等相关神经生物学改变［10］。苯妥英钠作为一种传统经典的抗癫痫药，低剂量时主要是通过稳定神经细胞膜，阻止兴奋传递过程中钠离子通道开放，减少高频放电后突触易化而发挥抗癫痫作用［11］。实验证明，丙戊酸钠有可能通过阻断受体抑制钠离子通道而影响神经细胞膜的兴奋性［12］。本研究结果显示，联合治疗组患者治疗总有效率、脑电图总改善率显著高于苯妥英钠组和丙戊酸钠组，但苯妥英钠组与丙戊酸钠组患者治疗总有效率、脑电图总改善率比较差异无统计学意义；提示丙戊酸钠和苯妥英钠联合治疗可有效减少RE患者痫样放电，提高治疗效果。

RE患者认知功能障碍的机制非常复杂，多种机制共同作用导致患者认知功能障碍的发生与发展［13］。研究发现，癫痫发作会引起大鼠海马部位神经元变性，导致海马区出现神经元缺失，影响学习能力与记忆功能［14］。有研究认为，癫痫患者认知功能障碍与5-羟色胺、GABA等神经递质异常密切相关［15］。丙戊酸钠可增加神经递质GABA的合成，改善患者认知功能。本研究结果显示，3组患者治疗后总智商、语言智商、操作智商评分均显著高于治疗前，治疗后联合治疗组患者总智商、语言智商、操作智商评分均显著高于苯妥英钠组和丙戊酸钠组；提示丙戊酸钠和苯妥英钠联合治疗可以更有效地改善RE患者的认知功能。

综上所述，苯妥英钠和丙戊酸钠联合治疗可有效减少RE患者痫样放电，改善认知功能，提高治疗效果。但是，RE的治疗与康复是一个漫长的过程，本研究缺乏对远期疗效的评估，同时也未检测神经递质等生物化学指标，可能会对结论造成偏倚，有待于今后进一步研究。

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