内质网应激与高血压和代谢性疾病的关系

张娜

（国家卫生计生委卫生发展研究中心，北京 100191）

0 引言

近年来对高血压和代谢性疾病发病机制的研究表明，细胞在受到各种信号刺激后可以激活特定的信号通路，从而引起高血压、肥胖、胰岛素抵抗、糖尿病、动脉粥样硬化等代谢性疾病。其中，由内质网应激引起的未折叠蛋白反应是许多疾病的重要发病机制。本文主要阐述了内质网应激在高血压和代谢性疾病发病机制方面的研究进展，进一步加深了人们对高血压和代谢性疾病发病机制的了解，并且能够为临床治疗提供理论依据。

1 内质网应激

内质网（Endoplasmic Reticulum，ER）是一个多功能的细胞器，参与几乎所有的哺乳动物细胞包括心肌细胞的必须过程。ER有许多功能，包括蛋白质合成、跨膜转运、磷脂和类固醇合成以及调节Ca2+的体内平衡[1]，其中任何一个功能障碍都能导致内质网应激（Endoplasmic Reticulum Stress，ERS）通路中复杂细胞质和核信号通路的活化，我们把它们统称为未折叠蛋白反应（或错误折叠蛋白反应unfolded protein response，UPR）[2]。

如果ERS加重或持续存在，UPR就会引起细胞凋亡，其显著特征是缺氧和缺血或再灌注损伤。UPR和许多人类疾病[2]有关，并且在心血管疾病的病理生理学中起有重要作用[3]。

UPR的活化有三个步骤：①在内质网中减少蛋白翻译以避免积累更多的错误折叠蛋白；②分子伴侣和蛋白折叠基因的转录激活；③在试图修正错误折叠蛋白累积的过程中产生的内质网依赖性退化[3]。dsRNA-activated protein kinase–like ER kinase（PERK）、 inositol-requiring kinase （IRE）1和activating transcription factor（ATF）6这三个内质网膜蛋白与内质网分子伴侣BiP/GRP78相结合是引起ERS的主要机制。它们能够降低蛋白质合成，导致进入内质网的初生蛋白减少、内质网分子伴侣表达增加、内质网需处理更多的错误折叠蛋白以及更多的蛋白质产生内质网依赖性凋亡[4]。

2 内质网应激与高血压

近年来临床和实验研究表明，ERS与高血压、心力衰竭、动脉粥样硬化、局部缺血性心脏病等心血管疾病密切相关[5]。近期研究表明，ERS与高血压动物模型的心脏重构有关，而且抑制ERS能够减弱醛固酮-盐治疗大鼠的心血管重构[6]。但是，ERS在高血压大鼠的血管功能障碍和心血管损伤中的作用机制仍不明确。心脏损伤与血管功能紊乱在高血压的发病率和死亡率中起重要作用。Modar Kassan对Nox和转化生长因子 -b1（transforming growth factor-b1 ，TGF-b1）通路进行了研究。研究结果表明，高血压诱导的主动脉内皮细胞的ERS能够增强主动脉内皮细胞中TGF-b1的活性。向小鼠注入衣霉素诱导主动脉内皮细胞产生ERS，而其又能够通过TGF-b1依赖机制缓解主动脉的EDR[7]。因此，改善ERS能够抑制高血压引起的心脏损伤和血管功能障碍。

3 内质网应激与肥胖和糖尿病

ER在许多生理调控过程中起重要作用。越来越多的证据表明，病理条件干扰ER的内环境稳定能引起UPR的长期活化，从而导致许多疾病的发生发展，而这些疾病包括Ⅱ型糖尿病、动脉粥样硬化、肝脏疾病和癌症等[8]。

脂肪组织胰岛素抵抗指胰岛素在脂肪组织作用降低，导致血游离脂肪酸增高，FFA 和它的一些代谢产物可以作为信号分子激活某些蛋白激酶，这些激酶通过增加胰岛素受体底物-1(IRS-1)的丝氨酸磷酸化来抑制胰岛素信号通路。ERS条件下，持续或过度的未折叠蛋白反应可通过IRE1a 导致胰岛素抵抗，这一现象在肥胖或糖尿病个体的肝细胞和脂肪细胞尤其明显[9]。

肥胖导致的Ⅱ型糖尿病(T2D)的特点是产生外周胰岛素抵抗、肝葡萄糖生成紊乱和胰腺β细胞分泌胰岛素不足[10]。最近的研究表明， ERS能够通过磷酸化的胰岛素受体底物-1（IRS1）把JNK通路的活化与胰岛素抵抗联系起来，从而导致酪氨酸磷酸化减少和IRS1活化减少。更重要的是在具有胰岛素抵抗的非胰岛素肥胖病人的肝和脂肪组织中，GRP78和XBP1s等ERS标记物明显增加，而通过肾旁路减肥后，这些标记物则显著减少[12]。

在Ⅱ型糖尿病的进程中，为了弥补持续的胰岛素抵抗，机体在胰岛素的生成中对细胞的需求增加[13]。最近的研究已表明在胰岛素抵抗和b细胞凋亡的小鼠模型的胰岛细胞中，磷酸化eIF2a水平增加、XBP1mRNA剪接作用增强以及CHOP和Grp78蛋白表达水平增加。而且，从Ⅱ型糖尿病患者的胰岛细胞中可以检测出CHOP和Grp78蛋白表达水平增加。多发性Ⅱ型糖尿病小鼠模型的论证实验已表明CHOP基因的消融会导致血糖水平升高和b细胞群的扩大，从而通过降低ERS而引起氧化应激反应[11]。因此，动物模型的研究数据以及人类的相关研究表明，UPR在正常血糖平衡中起生理性作用，但是当长期营养过剩时，UPR会促进Ⅱ型糖尿病患者和肥胖患者产生胰岛素抵抗和高血糖的病理生理学改变。

总之，ERS在高血压、肥胖和Ⅱ型糖尿病的发生机制中起重要作用，多种细胞因子都可以引起ERS，而ERS则能诱导胰岛素抵抗，但其具体的分子机制扔不明确。随着研究的深入，详细了解高血压和代谢性疾病所涉及的机制及结果对于我们把理论转变为治疗方法是非常重要的，特别是ERS在这些疾病的发病机制中的研究对于临床治疗和预防有重要作用。