嵌合抗原受体的T细胞免疫疗法治疗B淋巴细胞血液恶性肿瘤的护理

钟贞，张良满

（华中科技大学同济医学院附属同济医院血液内科，湖北武汉，430030）

嵌合抗原受体的T（chimeric antigen receptortransduced T，CAR-T）细胞免疫疗法是指在肿瘤患者的血液中提取T淋巴细胞，再通过基因工程技术，采用特异性CAR转染后，进行体外培养增殖，进而产生一定数量的、并对肿瘤细胞抗原具有特异性识别功能的CAR-T细胞，再将CAR-T细胞回输到肿瘤患者体内，攻击杀伤肿瘤细胞，发挥抗肿瘤细胞作用，建立预防肿瘤复发的持久免疫力［1］。CD19特异性表达于B细胞表面，靶抗原为CD19蛋白的CART-19广泛应用于B细胞系血液恶性肿瘤的靶向治疗，包括急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病和B细胞淋巴瘤［2］。CAR-T细胞技术在特异性杀伤肿瘤细胞的同时，不会引起移植物抗宿主反应，不良反应小，且患者耐受性好，在B淋巴细胞血液恶性肿瘤治疗中有较好前景［3］。而CAR-T细胞在体内可增殖，并对靶细胞产生细胞毒性作用，最常见最严重的便是细胞因子释放综合征（cytokine release syndrome，CRS）［4］。CRS主要临床表现为发热和肌肉疼痛，一般密切观察和支持治疗可有效控制，部分患者可出现严重的凝血障碍、低血压、肺水肿、多脏器功能衰竭等严重威胁生命［5］。因此，该治疗的并发症致死率较高，护理工作挑战性较强，且目前该项治疗体系还不成熟，对于治疗过程中出现的一系列副反应，临床护理经验缺乏，护理方式有待总结和规范。2015年12月-2016年11月本科室采用CAR-T细胞免疫疗法治疗13例B淋巴细胞血液恶性肿瘤患者，取得较好的效果，现将护理体会报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2015年12月至2016年11月采用CAR-T细胞免疫疗法治疗B淋巴细胞恶性肿瘤的13例患者，其中男8例，女5例，年龄17～61岁，平均（34.62±13.43）岁。疾病类型：霍奇金淋巴瘤 4例，急性B淋巴细胞白血病8例，慢性B淋巴细胞白血病1例。所有患者均无有效治疗方案，均系复发难治型血液恶性肿瘤，其中1例淋巴瘤患者自体移植术后复发，2例B淋巴细胞白血病患者异体移植术后复发，7例患者经过多次化疗，效果不明显，缓解后较快复发，3例患者经过多次化疗仍未能缓解。

1.2 治疗方法

患者及家属自愿签署相关知情同意书后，8例患者使用血细胞分离机采用血细胞分离单采技术进行外周血中单个核细胞采集；5例患者通过采集外周血100～200mL后，经体外分离和纯化完成单个核细胞的采集，获得T细胞后经过体外10～14d的培养改造，获得一定数量CAR-T细胞并择期回输。为减轻肿瘤负荷带来的毒副作用以及提高CAR-T细胞抗肿瘤效应，回输细胞前5d予以FC（磷酸氟达拉滨40mg，环磷酰胺1200mg）方案预处理3d，并在回输当天给予抗过敏药物后行CAR-T细胞输注。 细胞输注量为 1～2×106／kg，分次静脉输注。回输细胞后，监测患者生命体征，监测炎性细胞因子（特别是白细胞介素-10，白细胞介素-6，干扰素-γ）的分泌水平及铁蛋白、C反应蛋白、心功能等指标。

13例患者回输后均有不同程度CRS发生：5例有发热、乏力等不适，其中最高温度未超过38.5℃，给予冰袋等物理降温及抗生素治疗3～5d后可缓解；3例出现反复中高热最高时体温可达39.5℃以上，并伴有血压下降、气促情况，给予抗感染、补液及氧疗5～8d后可缓解；5例出现除以上表现并发低氧血症、心功能衰竭、呼吸衰竭等重症CRS，遵医嘱给予血管活性药物升压、脏器保护、抗感染、输血、补液、营养支持等治疗，及时予以降温，其中2例呼吸衰竭者给予无创呼吸机辅助通气，2例炎性因子严重超标患者予以血液净化辅助治疗。

2 结果

11例患者经过CAR-T细胞治疗有效，并在CAR-T细胞回输结束后19～43d好转出院，2例重症CRS患者因肿瘤负荷过重，炎性细胞因子分泌严重超标导致多器官功能衰竭，经抢救无效死亡。

3 护理

3.1 CAR－T细胞回输前的准备

由于化疗可能引起骨髓抑制及免疫功能降低，导致机体感染率的增加，患者预处理化疗前入住洁净层流病床，并每日消毒层流病床单元；家属陪护及探视人员佩戴一次性口罩，并尽量减少探视人员的数量及时间；医护人员严格无菌操作，床旁备一次性快速手消毒剂，做好手卫生，预防交叉感染；做好患者的个人卫生，保持床单位整洁，协助患者擦洗，每日用1:4碳酸氢钠溶液（5%碳酸氢钠溶液125mL+0.9%氯化钠注射液500mL）漱口，调节口腔pH值，预防真菌性口腔黏膜炎的发生；遵医嘱监测患者血常规，并密切关注血常规动态，及时准确记录患者生命体征，并给予营养支持，卧床休息。

3.2 CAR－T细胞回输中的护理

协助患者如厕后取舒适体位，并做好健康宣教，向患者详细介绍CAR－T细胞输注的过程及相关注意事项，给予心电监护（心率、血压、血氧饱和度、呼吸），低氧流量（2～3L/min）吸氧，并采集静脉血以检测慢病毒拷贝数为医疗组提供临床数据。遵医嘱给予10%葡萄酸钙注射液20mL+5%葡萄糖注射液20mL缓慢推注，盐酸异丙嗪25mg肌内注射，预防输血反应，减少细胞回输后产生的毒副作用。

为保证输注足够数量的CAR－T细胞，输注时采用无滤网装置的输液器进行输注，并用一次性连接管连接生理盐水，严格按照输血要求输注。输注前5min以30滴/分速度滴注，观察无不良反应后可逐步加快滴注速度，最大速度不超过90滴/分，并保证30min内输注完毕。连接端的生理盐水反复冲洗血袋，保证细胞能够全部输注。责任护士全程看护，发生不良反应及时通报医生处理。在输注完毕20min后，再次采集静脉血检测慢病毒拷贝数。本组患者在CAR－T细胞输注过程中均未出现输血相关反应及其他不良反应。

3.3 CAR－T细胞回输后的护理

3.3.1 发热的护理 由于炎性因子的分泌及化疗后骨髓抑制免疫力低下导致感染的发生，绝大多数患者会出现发热症状。本组13例患者均有发热，其中5例在回输12h后出现低热，给予软冰袋头部及大血管处局部冷敷，适当多饮水，并给予抗生素治疗，体温在数小时后逐渐恢复正常；6例患者在回输后24h内，约18h后有中高热发生，体温38.5～39.4℃，遵医嘱给予非甾体消炎药（洛索洛芬钠片30mg口服，或双氯芬酸钠12.5mg纳肛）降温处理，并输注5%葡萄糖盐水500mL，联合抗生素用药后，体温在用药2h内逐渐下降；2例患者回输后48h后反复骤起高热，体温39.5～40.2℃，患者面颊潮红，心率明显增快，呼吸急促，给予非甾体消炎药后降温效果不明显，给予冰毯持续物理降温，体温缓慢下降并维持37.5℃左右。非甾体消炎药物降温过快，降温过程中会大量出汗，引起血压下降、体温不升、虚脱及四肢湿冷等症状，严重者可出现低血容量性休克，因此在护理中密切监测患者的体温和血压，并在体温下降过程中采取保暖措施，及时协助患者擦洗及更衣，评估其出汗量，嘱咐患者多饮水，及时提醒医生补液扩充血容量，并给予肠外营养支持。经治疗和护理患者体温偶有反复，联合治疗3～5d后，体温可持续稳定正常水平。

3.3.2 低血压护理 细胞被大量激活后循环中细胞因子迅速升高，从而引起无感染原因的发热、持续性低血压［6］。本组有8例患者在CAR－T细胞回输后72h内出现血压下降，其中5例患者血压80～90/40～60mmHg，遵医嘱给予静脉滴注羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液（万汶）及葡萄糖盐水快速补液，补液总量＞2000mL，经治疗血压逐渐恢复，可维持在90/60mmHg。对病情稳定并可下床活动患者做好预防跌倒措施，如“3个30s”，即睡醒时先在床上躺30s，起床后在床边坐30s，站立时扶助固定物在床旁站30s；嘱咐患者家属24h陪护。3例重症CRS患者中1例患者在回输后第8天出现最低血压71/40mmHg，并伴有心动过速，最高心率达240次/分，全身湿冷，呼吸频率明显加快，静脉滴注万汶及葡萄糖盐水快速补液，并予以血管活性药物去甲肾上腺素液体持续微量静脉推注维持血压，严密监测患者血压动态，根据血压值遵医嘱及时准确调节去甲肾上腺素的输注速度，并做好低血压相关健康知识宣教，在给药2h后血压可以逐渐上升，连续给药72h后血压可维持在90～112/55～64mmHg，在持续给药96h后停用去甲肾上腺素组液体，血压可稳定维持在91～102/52～68mmHg之间。后续治疗中均无低血压情况发生。

3.3.3 低氧血症护理 大量的炎性因子的浸润引起呼吸功能异常，本组5例患者发生低氧血症，心电监测提示Sp02＜90%，给予高氧流量吸氧，必要时给予双通道（鼻氧管+面罩）吸氧。其中3例患者在给氧1～2h后Sp02能逐渐恢复，并维持在93%～97%，2例患者在给氧2h后缺氧状态不能缓解，口唇及甲床呈紫甘状，Sp02＜85%，急查动脉血气分析，Pa02＜60 mmHg，考虑呼吸衰竭，遵医嘱给予无创呼吸机正压辅助通气，调节氧流量、吸气相正压、呼气相正压及呼吸频率参数，严密监测血氧饱和度，根据患者病情调节氧流量及呼吸机相关参数，在通气2h后，Sp02逐渐升高并稳定，静息状态下最高可达100%。由于持续吸氧及呼吸机辅助通气导致患者口鼻腔干燥不适，在病情允许的情况下协助患者适当饮水；口腔护理每天2次，并在晨晚间护理完成；使用本院自制的鱼腥草滴鼻剂滴鼻，每天至少3次；涂抹润唇膏防止嘴唇干裂给患者带来不适；调节好头带松紧度，鼻梁及下颌骨受压部位贴减压贴保护局部皮肤；妥善固定呼吸机及氧气管路，预防管路滑脱，及时添加湿化水以防机器干烧。由于该例患者病情危重，患者活动极大受限，自理能力下降，做好皮肤护理，协助患者翻身（每 2～4h1次）、擦洗，保持床单位整洁、干燥，局部垫软枕，预防皮肤压疮。

3.3.4 疼痛护理 本组5例患者在回输CAR－T细胞6d后开始出现不同部位和不同程度疼痛不适，其中有2例患者表现为四肢及腰背部肌肉疼痛，3例患者表现为头痛。患者发生疼痛时根据疼痛评估量表及时进行评分，疼痛评分≤3分时，至少每日评1次，疼痛评分≥4分时，至少每班评1次，疼痛时随时评分。遵医嘱及时给予止痛措施，其中1例患者疼痛评分4分，给予非甾体类止痛药（洛索洛芬钠片60mg口服）30min后疼痛逐渐缓解，4例患者疼痛评分≥6分，非甾体类止痛药无效，予以强痛定50mg肌内注射缓解，反复中重度疼痛患者给予地佐辛（加罗宁）静脉推注，频次为每天1次、2次和3次不等，1～2h后患者疼痛程度得到明显缓解，可安静休息。为减轻疼痛给患者带来的不适，保持环境安静整洁，尽可能地满足患者对舒适的需要，如帮助变换体位、减少压迫等，并通过音乐、聊天等方法分散患者注意力。

3.4 心理护理

恶性肿瘤患者治疗过程漫长，患者及家属面对可预见性的死亡威胁及痛苦承受着巨大的心理负担，因此对患者及家属积极的心理干预至关重要［7］。针对患者及家属对CAR－T细胞技术这种新的疗法较陌生的心理，积极与患者沟通，讲解CAR－T细胞治疗的特点和优势，以及针对可能出现的不良反应采取的应对措施，取得患者对治疗过程的支持和配合；加强基础护理，保证环境整洁、安静，尽量让患者感觉舒适；保证护理操作质量，取得患者的信任感；灵活应用“HEART”沟通模式（H－hear，E－empathize，A－apologize，R－respond，T－thanks），与患者及家属建立良好的医患关系，尊重、热情、真诚、共情、积极关注等基本心理咨询技能在护患沟通中的应用有利于提高患者就医感受［8］。

4 讨论

血液恶性肿瘤长期以来以化疗、放疗等作为传统的抗肿瘤治疗模式，治疗的副反应普遍较为严重，患者不易耐受，复发和难治常常是导致治疗失败的主要原因。异基因造血干细胞移植治疗措施也有可能治愈白血病、淋巴瘤，但其存在较高的移植物抗宿主病而导致患者死亡［9］。CAR－T细胞免疫治疗属于新型技术，能够使B细胞恶性血液肿瘤患者病情得到有效控制，获得良好的反应，患者的耐受性好，生活质量得到提高。CAR－T细胞作为肿瘤靶向免疫治疗技术在体外和临床试验中表现出良好的靶向性、杀伤性和持久性，其中靶向CD19分子的 CAR－T 细胞（CD19 CAR－T）在治疗复发难治性B－ALL上取得的巨大成功，展示其巨大的应用潜力和发展前景［10］。本研究通过对13例B淋巴细胞血液恶性肿瘤患者接受CAR－T细胞免疫治疗的护理，包括CAR－T细胞回输前的准备、回输中的护理、回输后病情观察和并发症的护理以及治疗过程中患者心理护理等，为临床护理工作提供借鉴。

5 小结

CAR-T细胞免疫治疗B细胞恶性血液肿瘤患者能有效控制病情，促进患者康复。但由于严重CRS副反应给CAR-T细胞治疗效果带来极大影响充分的输注前准备、输注中护理配合及输注后并发症的护理，积极配合医生医嘱，密切观察患者病情变化，能为治疗提供有效依据，促进患者早日康复。

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