艾滋病抗病毒治疗及药物研究进展

姚成 朱盼盼 谢东

获得性免疫缺陷综合征（AIDS），又称“艾滋病”，是由人免疫缺陷病毒（HIV）感染引起的全球流行的传染性疾病。自1983年人类首次发现HIV，迄今已有近 4000万人因感染HIV以及艾滋病引发的相关疾病而死亡。联合国艾滋病规划署（UNAIDS）最新信息显示，全球HIV感染者现有3670万，2016年全球新发感染人数为180万，约100万人死于AIDS相关疾病。

20世纪90年代中期，美国FDA批准非核苷类逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂进入临床使用，开启了联合抗逆转录病毒治疗（antiretroviral therapy，ART）的时代。截至 2016年，全球共有1950万HIV感染者接受 ART，包括 54%的成人感染者和43%的儿童感染者。2000—2016年期间，HIV新发感染人数下降了39%，与艾滋病相关的死亡人数下降了1/3，约1310万人因接受ART而获救。然而，由于ART无法彻底清除HIV病毒，长期每日口服多种药物，药物不良反应、病毒耐药以及患者依从性不能保证等问题，艾滋病的治疗依然存在重大的临床需求。

FDA在1987年批准了首个核苷类逆转录酶抑制剂（NRTIs）齐多夫定（AZT）。迄今为止，已有 29个抗病毒药物和多个复方制剂上市。根据药物作用靶点的不同，这些抗病毒药物主要分为6大类：NRTIs、非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTIs）、整合酶抑制剂（INSTIs）、蛋白酶抑制剂（PIs）、融合抑制剂（FIs）和CCR5受体拮抗剂，后两者均属于进入抑制剂（EIs）。本文对抗逆转录病毒药物的研发历程予以回顾，并对抗HIV新药研发策略及全球新进展进行综述。

1 抗病毒治疗及药物研发

1.1 “发现即治疗”的全球共识

抗逆转录病毒治疗以维持病毒学抑制、预防病毒传播、减少艾滋病相关疾病、改善生活质量以及延长患者寿命的目标为核心。临床研究表明，HIV感染早期即开展ART，可以尽早抑制病毒的复制、恢复CD4细胞正常水平、保护机体免疫功能、降低艾滋病相关疾病的发生率、延缓疾病的进程。HIV阳性患者接受ART可以减少病毒传播，有效率达 96%，这一概念被称为“治疗即预防”。使用恩曲他滨（FTC）/富马酸替诺福韦酯（TDF）对 HIV阴性人群进行暴露前预防，降低HIV感染的有效率达到92%。

基于大量的临床研究结果，世界卫生组织（WHO）在2015年的指南中提出了全员治疗概念，即对全部 HIV阳性感染者进行抗病毒治疗。2016年美国卫生与人类服务部（DHHS）提出，不论CD4细胞计数为多少，所有HIV感染者及艾滋病患者均应尽快开始ART。2015年我国修订的《艾滋病诊疗指南第三版》的初始治疗方案中，推荐对CD4细胞计数在每微升350～500个的感染者“建议治疗”，对CD4细胞计数高于每微升 500个的感染者“考虑治疗”。2016年6月，国家卫计委发布的《关于调整艾滋病免费抗病毒治疗标准的通知》再次明确了“发现即治疗”的原则，建议“对所有艾滋病病毒感染者和患者均实施抗病毒治疗”。

由于不同国家和地区的经济、社会和医疗事业发展不平衡，并不是所有国家和地区都能实现全员治疗。不同国家和地区推荐的一线优选治疗方案也有所差别，DHHS和欧洲艾滋病临床学会（EACS）指南类似，均为 INSTIs或PIs+2NRTIs，EACS还增加了一种利匹韦林（rilpivirine，RPV）/FTC/TDF方案。WHO考虑到更广大的发展中国家药物的可及性，推荐的优选方案仍然为 NNRTIs+2NRTIs。2015年我国最新的指南推荐的初始治疗方案为NNRTI或利托那韦（RTV，亦简称 r）增强的蛋白酶抑制剂（PI/r）或拉替拉韦（RAL）+2NRTIs。

1.2 固定剂量复方制剂

固定剂量复方制剂（fixed-dose combination，FDC）是将多种抗病毒药物制成单一片剂，可防止AIDS患者因每日服药数量及次数过多而漏服或者误服，提高其服药依从性。2007—2017年间FDA共批准了15个复方制剂，包括：1）基于NRTI的复方制剂；2）基于 NNRTI的复方制剂；3）基于PI的复方制剂；4）基于INSTI的复方制剂。其中，包含完整的治疗药物组合、可以作为单一片剂（single tablet regimen，STR）用于治疗的 FDC有 7个，分别是Atripla[依非韦伦（EFV）/FTC/TDF]、Complera（RPV/FTC/TDF）、Stribild[埃替格韦（EVG）/Cobicistat（COBI）/ FTC/TDF]、Triumeq[多替拉韦（DTG）/阿巴卡韦（ABC）/拉米夫定（3TC）]、Genvoya[EVG/COBI/FTC/替诺福韦艾拉酚胺（TAF）]、Odefsey（RPV/FTC/TAF）和 2017年最新批准用于维持治疗的两药组合片剂 JULUCA（DTG/RPV）。Stribild、Genvoya、Triumeq和Complera是DHHS和EACS推荐的一线优选方案，Atripla是WHO推荐的一线优选方案。

1.3 简化的两药治疗方案

目前为止，所有优先推荐的ART一线方案均是3个药物的组合，由2个NRTIs作为骨架，加上1个其他类的第3个药物，如NNRTI、PI、INSTI或EI。在临床实际应用中，不同国家和地区、不同人群依然面临着治疗费用、药物可及性的挑战。安全性和用药依从性在长期的药物联合治疗中也备受关注。临床和制药界一直在探索更为简单的治疗方案，在保证治疗效果的基础上，采用适当的两药组合方案来减少药物毒副作用，提高用药的方便性和依从性。早期的两药组合方案在有效性和安全性上没有获得足够的数据支持。近年来，随着市场上疗效和安全性更好的抗逆转录病毒新药的出现，两药治疗方案的探索和开发已经取得了可喜的进展。

研究者探索了两药简化方案用于初治人群的可行性。PROGRESS试验评价了洛匹那韦/利托那韦（LPV/r）+RAL（n=101）和LPV/r+TDF/FTC（n=105）在一线治疗中的有效性和安全性，分别有83.2%和84.8%患者在治疗48周时检测不到病毒，两组的不良反应发生率相似，LPV/r+RAL两药组合不劣于三联疗法。BADAR试验显示，达芦那韦/利托那韦（DRV/r）+RAL（n=42）作为一线治疗的疗效显著低于三联药物组合 DRV/r+TDF/FTC（n=43），分别有62.5%和83.7%的患者在 48周时检测不到病毒。然后，另一个大样本试验 NEAT显示了不同的结果，DRV/r+RAL（n=401）和 DRV/r+TDF/FTC（n=404）治疗 2年后的失败率分别为 19%和15%，两组的不良反应发生率类似，DRV/r+RAL两药组合不劣于三联疗法。分层分析显示，在基线高病毒载量和低 CD4细胞人群，DRV/r+RAL两药组合的有效率更低，同时更容易产生耐药。

除了用于一线初治人群，研究者也在不断探索两药简化方案对已获得病毒学抑制人群维持治疗的可行性。意大利的ATLAS-M试验入组 266例已获病毒学抑制的 HIV-1感染者，各接受阿扎那韦/利托那韦（ATV/r）+3TC或 ATV/r+2NRTIs治疗48周，分别有89.5%和79.7%受试者检测不到病毒。在KITE研究中，60名获得病毒学抑制的 HIV-1感染者随机接受 LPV/r+RAL治疗或继续原先的三药方案。治疗48周后两组分别有 92%和 88%的患者维持病毒学抑制。两组均未见发生严重不良事件。对21个临床随机试验的4821个受试者进行的meta分析显示，尽管总体上会增加耐药发生的风险，一些两药组合用于某些特定人群是安全、有效并且获益的。2015年WHO指南已将LPV/r+RAL二药组合纳入二线治疗的备选方案。FDA最新批准了DTG和RPV的单一片剂Juluca，用于已获得病毒学抑制的 HIV-1感染者的维持治疗。其Ⅲ 期临床SWORD-1和SWORD-2显示，1024例已获得病毒学抑制的HIV-1感染者按 1∶1随机分配至DTG/RPV组或维持当前三联药物治疗，48周时两组中均有95%的患者血浆检测不到病毒（HIV-1RNA＜50拷贝/mL），DTG/RPV两药组合不劣于传统的三联疗法。

简化的两药治疗方案可以节省治疗费用，提高用药依从性，提高患者的生活质量，减少不良反应和药物负担，对某些特定人群不失为一种安全有效的选择。

1.4 长效注射药物

随着ART在临床上的应用和推广，艾滋病已经转变为一个需要终身治疗的慢性疾病。目前已批准的药物均需每日服药，且部分药物需每日服用2或3次，给药频率较高，多种药物同时服用将导致药物—药物和药物—食物的相互作用，长期治疗也不可避免地带来毒副作用和产生耐药病毒。除此之外，服药依从性也是严重问题。在接受了多年每日ART后，许多患者出现治疗疲劳，仅有不到2/3的患者能够保持获得最佳病毒学抑制所需要的 90%的服药依从性。类似地，尽管WHO推荐ART用于暴露前预防，然而，临床试验显示暴露前预防的用药依从性并不太好，存在较大的变化幅度（28%～98%）。当涉及精神疾病、药物滥用、经济状况受限、歧视、社会支持差以及治疗方案复杂、药片过多这些合并因素时，长期每天服药的依从性更加成为HIV感染者和艾滋病患者的巨大挑战。当服药依从性不足时，药物暴露水平将不能够有效抑制HIV病毒的复制，从而增加了耐药病毒产生的可能性。

长效药物或缓释制剂可为艾滋病的治疗和预防提供新选择，作为一种新策略解决患者依从性差和治疗疲劳的问题。长效药物的定义及最适给药频率尚未取得共识，但可以肯定的是，这些药物都有较长的半衰期，实现方式可以是缓释制剂、药物本身具有较长的半衰期、或是代谢产物具有生物活性。

当前，尚没有长效抗HIV药物获批准上市，但一系列长效注射药物已进入了后期临床研发阶段，下文将介绍非核苷类逆转录酶抑制剂RPVLA、整合酶抑制剂 Cabotegravir（CAB）、融合抑制剂艾博韦泰（albuvirtide，ABT）、广谱中和抗体（broadly neutralizing antibodies，bNAbs）3BNC117等长效药物。这些长效注射药物的上市，尤其是由多个长效药物组成的联合给药方案将为艾滋病的治疗带来又一次的革命性变革，取代每日口服药物的治疗。

1.5 新作用机制药物

HIV属于逆转录病毒，复制快，每天可产生数百亿新的病毒颗粒。HIV的变异频率非常高，这是因为逆转录酶缺乏校正修复功能。HIV耐药可以在接受抗病毒药物治疗的过程中产生（获得性耐药），也可以是耐药病毒传播到未感染的个体（传播性耐药）。随着暴露前预防和“发现即治疗”的实施，以及ART在中、低收入国家的普遍推广，因抗病毒药物广泛、长期叠加应用而导致的获得性耐药和传播性耐药，尤其是NNRTIs耐药的发生率显著增加。研究证实，超过 150个已知的突变与HIV耐药有关，抗逆转录病毒治疗6年的累积耐药性预计可达到27%。目前在临床上使用的所有药物中，均出现了病毒的耐药性进化现象，甚至包括最新的整合酶抑制剂 DTG，其治疗失败的受试者也不可避免地产生了耐药病毒。交叉耐药和多重耐药发生率日益增加，进一步又限制了同类药物中其他品种的使用。

长期的抗病毒治疗对药物的安全性和耐药屏障提出了更高的要求，已发生耐药及缺乏耐受性的患者也需要有更多的药物选择。发现和鉴定新的HIV药物靶点，探索新的作用机制，研发更多安全、有效、耐受性良好的新药物，为患者提供更多的给药方案，特别是为多重耐药患者提供新的药物选择，将是未来抗HIV药物研发的一个重要方向。近10年来，整合酶抑制剂和复方固定剂量药物的研发取得极大的成功，尽管尚没有全新作用机制的抗HIV药物问世，制药企业一直在不断地积极探索，一系列创新药物已经进入临床后期开发阶段，包括下文将介绍的黏附抑制剂（AIs）fostemsavir、成熟抑制剂（MIs）BMS-955176、广谱中和抗体3BNC117和新一代融合抑制剂ABT等。预计在不远的将来，多个创新药物将获得批准，丰富抗病毒药物管线。

2 抗逆转录病毒药物研发进展及在研新药

尽管目前可用的抗逆转录病毒药物数量不断增加，但仍然存在着使用不方便、耐受性差、毒副作用大、容易耐药以及无法清除病毒库等缺点，开发具有新的作用机制的药物具有重大的需求和意义。已有的各大类药物均有正处于研发阶段的新药，其中不乏具有全新作用机制的药物，部分已进入后期临床研究阶段。针对现有药物的劣势，研发的新方向主要是单片复方制剂、长效注射剂、广谱中和抗体及免疫治疗等。长效注射剂和单片复方制剂可减少给药频率和用量，提高依从性和耐受性；广谱中和抗体毒副作用小，可以延迟病毒反弹，激活免疫应答，发挥体液免疫功能。

2.1 核苷类逆转录酶抑制剂

NRTIs是最先被批准的一类抗HIV药物，通过与逆转录酶竞争性结合，抑制HIV双链DNA合成，从而阻止病毒复制。FDA迄今批准了9个NRTIs。早期上市的AZT、去羟肌苷（ddI）和司他夫定（d4T）等，由于较严重的线粒体毒性反应，现已使用较少或不再使用。3TC、FTC、ABC和 TDF目前仍在临床广泛应用。长期用药的不良反应依然是NRTIs的主要问题，例如ABC可引起药物超敏反应，TDF可造成肾功能障碍和骨代谢异常。TAF是一种新型的TDF前体药物，其起效血浆浓度低于 TDF，临床上可以给予较低剂量，TAF（10、25 mg）/FTC（200 mg）与 TDF（300 mg）/FTC（200 mg）显示了相似的抗病毒活性，从而显著改善TDF所致的肾小球滤过率降低和骨矿物质密度降低的不良反应。2015—2016年，多个含有TAF的复方制剂已获得FDA批准上市，包括 Genvya（EVG/COBI/FTC/TAF）、Odefsey（RPV/FTC/TAF）、Descovy（FTC/TAF）。TAF长期、大样本量使用的安全性还有待观察，制药领域仍然在积极开发新型NRTIs药物。

2.1.1 MK-8591MK-8591是一种NRTI。MK-8591与其他 NRTIs不同之处在于它保留了 3′-羟基基团，作为易位抑制剂引起无效的链伸长。MK-8591对HIV-1和HIV-2均有活性，包括含 NRTI突变 K65R和Q151M的病毒。体外试验显示出强大的抗病毒活性，半数有效浓度（EC50）为 0.2 nmol·L-1。在猴子模型中，MK-8591磷酸化代谢物的细胞内半衰期约为50 h，显示了每周1次的给药潜力。Ⅰ期临床试验结果显示，单次给药可抑制病毒复制7～10 d，0.5～30 mg MK-8591耐受性良好，仅有少量轻中度不良反应发生。给药后7 d，MK-8591 0.5 mg和10 mg组病毒载量平均下降 1.18 log10拷贝/mL（0.95～1.46）和 1.67 log10拷贝/mL（1.47～1.87），30 mg组给药10 d 病毒载量平均下降 1.57 log10拷贝/mL（1.34～1.85）。评价MK-8591与 DOR和 3TC联用在初治 HIV感染者中的耐受性、抗病毒活性和药动学的Ⅱ期临床试验（NCT03272347）正在进行中。

2.1.2 FestinavirFestinavir是一种新型NRTI，它是与d4T相似的胸苷结构类似物。体外研究显示，festinavir能抑制宿主DNA合成，而不影响线粒体功能，具有较高的安全性。多数携带M41L、D67N和K103N耐药突变（无论是否有M184V突变）的病毒对festinavir的敏感性降低，但携带Q151M和K56R突变的多重耐药病毒对 festinavir则是轻度超敏。Ⅰ/Ⅱ期临床试验结果显示，已接受过ART治疗的HIV-1感染者接受festinavir 100～600 mg单药治疗10 d，病毒载量降低的中位数显著高于安慰剂组。Ⅱ期临床剂量探索研究正在进行中，将比较 festinavir+3TC+EFV和TDF+3TC+EFV两组治疗48周的有效性和安全性。

2.2 非核苷类逆转录酶抑制剂

NNRTIs直接与逆转录酶活性位点结合，降低酶活性，从而抑制病毒复制。奈韦拉平（NVP）、地拉韦啶（DEL）和EFV是FDA批准的第1代NNRTIs，依曲韦林（ETR）和RPV是第2代NNRTIs。NNRTIs具有很强的抗病毒活性，但其临床应用受到不良反应、药物相互作用和耐药屏障较低的限制。NNRTIs通过CYP450代谢，主要不良反应包括中枢神经系统（CNS）症状、肝毒性、皮疹、抑郁、失眠、躁狂等精神障碍等。NNRTIs的耐药屏障较低，容易产生交叉耐药，是目前耐药率最高的一类抗HIV药物。尽管存在以上缺陷，NNRTIs仍然是WHO推荐的初始治疗药物，与2种NRTIs组成联合抗病毒治疗方案。2011年FDA批准的RPV具有较高的抗病毒活性，半衰期更长，不良反应较轻，耐药屏障相对较高，但限制应用于病毒载量低于1×105拷贝/mL的患者。一些预期在疗效、安全性、耐药屏障方面更好的NNRTIs先导化合物和试验药物也在开发之中。

2.2.1 DoravirineDOR是新一代NNRTI。临床前体外试验显示，DOR具有很强的抗HIV-1活性和独特的耐药特征，与其他NNRTIs之间的交叉耐药有限。DOR对常见的K103N、Y181C、G190A、E101K、E138K和K103N/Y181C耐药突变病毒具有抗病毒活性，而使用DOR进行体外耐药病毒培养，选择出的耐药突变为V106A、F227L和L234I，不同于其他 NNRTIs引起的突变。与其他NNRTIs相比，DOR具有每日服药1次、不抑制或诱导CYP450酶、没有显著的食物影响等特征。

Ⅱ期临床试验结果表明，DOR+FTC/TDF与EFV+FTC/TDF的临床疗效相似。在第 1部分剂量筛选阶段，患者被随机给予 25、50、100或200 mg DOR或600 mg EFV治疗。在第 24周时，所有接受 DOR的患者都将剂量调整为100 mg。治疗48周，DOR组77.8%（84/108）患者HIV-1 RNA＜40 拷贝/mL，而EFV组为78.7%（85/108）。2017年法国巴黎 HIV科学国际大会（IAS 2017）报告了在初治 HIV-1感染者中开展的Ⅲ期临床试验 DRIVEAHEAD的结果，相较于EFV/FTC/TDF固定剂量复方，每日 1次的DOR/3TC/TDF的固定剂量复方片剂达到了主要的非劣性疗效终点。治疗48周，DOR/3TC/TDF组有84.3%（307/364）的受试者 HIV-1 RNA＜50拷贝/mL，而EFV/FTC/TDF对照组这一比例为80.8%（294/364），相差 3.5%，95%CI（-2.0，9.0）。DOR组中枢神经系统不良反应眩晕、睡眠障碍和感觉异常的发生率均显著低于EFV组，具有统计学意义（P＜0.001，P＜0.001和P=0.033）。

2.2.2 Rilpivirine-LARPV是已上市的第2代NNRTI，具有相对良好的安全性和高耐药屏障。RPV每日1次给药的口服制剂已经使用数年。近年来，研究人员正在开发RPV长效注射制剂（RVP-LA），其为晶体纳米混悬剂。RPV-LA肌肉注射给药后6～8 d内达到血药浓度峰值，消除半衰期为44～61 d，18个月后仍然能在血浆和女性生殖液中检测到药物，但低于有效治疗浓度。RPV整体暴露量与性别和体重指数（BMI）有关，女性的峰值血浆浓度比男性低大约30%，并且BMI每增加1 kg·m-2，峰值血浆浓度大约下降2.3%，BMI高于25 kg·m-2的女性可能出现低峰值浓度的风险。研究者未观察到性别或BMI对于服药28 d后药物血浆浓度的影响。

2.3 蛋白酶抑制剂

PIs通过抑制蛋白酶的水解活性，阻止病毒前蛋白的裂解和形成成熟的感染性病毒粒子。迄今为止，FDA批准了 10个 PIs。第 2代 PIs LPV、ATV和 DRV与药代增效剂RTV联合使用，均显示较好的临床疗效。PIs具有较强的抗病毒活性和较高的耐药屏障，但存在特异性不良反应，包括血脂异常、胰岛素抵抗、高血糖、脂肪代谢障碍。此外，PIs主要经P450酶代谢，是CYP3A4的抑制剂，药物相互作用较为常见，还可能增加HIV阳性的血友病患者的出血风险。因此，随着长期用药带来越来越多的交叉耐药、显著的药物相互作用和不良反应，也需要开发新的PIs以满足临床需求。

2.3.1 TMC310911TMC310911是新一代的PI。体外试验显示，TMC-310911对多种HIV-1临床分离株及耐药株具有抗病毒活性。与DRV或LPV相比，TMC310911可以减少耐药毒株的产生，降低病毒突变的发生率，表明TMC310911比现有其他PIs具有更高的耐药屏障。临床 Ⅰ～Ⅱa期试验结果显示，TMC310911的安全性和耐受性良好。除了胃肠道不良反应外，接受TMC310911治疗的健康受试者中未见严重并发症。TMC310911具有线性药动学特征，且与RTV联用可提高其生物利用度。Ⅱa期临床试验显示，TMC310911与RTV联用在初治HIV-1感染者中显示出强效的抗病毒活性，治疗2周后血浆HIV-1 RNA降低超过1.5 log10拷贝/mL，且在所有治疗剂量下安全性良好。基于Ⅱa期试验数据，目前研究者正在开展进一步的临床研究（NCT00838162）。

2.3.2 Darunavir/Cobicistat/Emtricitabine/Tenofovir AlafenamideDRV 800 mg/COBI 150 mg/FTC200 mg/TAF 10 mg是一个以PI为核心的复方单一片剂，每日1次口服给药，目前正在进行Ⅲ期临床试验和生物等效性研究。如果被批准，这将是第1个包含PI的STR。在一项多中心、随机、双盲、阳性对照的Ⅱ期临床试验中，研究人员比较了每日1次DRV 800 mg/COBI 150 mg/FTC 200 mg/TAF 300 mg（基于 TAF方案）与DRV 800 mg+COBI 150 mg+FTC 200 mg/TDF 300 mg（基于TDF方案）在 153例初始治疗且肾小球滤过率（eGFR）不低于70 mL·min-1的 HIV-1成年感染者中的有效性和安全性。试验达到非劣效临床终点，在48周时，基于TAF方案的病毒学抑制率是76.7%，而基于TDF方案的病毒学抑制率是84.0%。在48周时，TAF和TDF组分别各有36例受试者病毒学治疗失败，但没有产生耐药。在第48周，TAF组显示了更好的肾脏和骨骼安全性。TAF组和TDF组血清肌酐（SCr）的平均变化分别为 0.6与 0.9 mg·L-1（P=0.053），髋骨密度（BMD）的变化百分比为-0.84%和-3.82%（P＜0.001），脊柱骨密度（BMD）的变化百分比为-1.57%和-3.62%（P=0.003）。与目前首选初治药物DRV/r相比，该新配方STR可以减少药物负担，改善肾脏和骨骼的安全性。

2.4 整合酶抑制剂

INSTIs又称整合酶链转移反应抑制剂，通过竞争性结合整合酶的活化位点，抑制病毒 cDNA整合入宿主基因组的链转移环节，从而阻断HIV病毒复制。FDA相继批准了3个INSTIs——RAL、EVG和DTG，分别于2007、2012和2013年上市。INSTIs抗病毒疗效显著，可以快速降低HIV RNA，且一般都有很好的耐受性，已成为发达国家一线治疗方案的首选药物。其中EVG 与增效剂 COBI联合使用可增强抗病毒疗效。第1代INSTIs的RAL和EVG耐药屏障较低，1～2个突变即降低了病毒对RAL和EVG的敏感性，且RAL与EVG存在较高的交叉耐药性。第2代 INSTIs的DTG有较高的耐药屏障，对约90%的RAL和EVG耐药病毒仍然有效，自2013年上市以来得到广泛应用，已被DHHS推荐为一线治疗药物。近年来，已出现DTG病毒学治疗失败的病例报道，发现的耐药相关突变包括R263K、N155H和 S230R。整合酶是抗 HIV治疗的已被验证靶点之一，多个新的整合酶抑制剂处于临床开发之中。

2.4.1 RaltegravirRAL是一种已上市的INSTI，每日2次给药，是未接受过抗病毒治疗的 HIV-1患者首选一线方案中的药物。为了简化基于RAL的用法，目前正在开发每日1次的给药方案。QDMRK试验中，研究者评估了每日1次的给药策略，未能证明每日1次800 mg RAL不劣于已批准的每日2次400 mg RAL。目前，研究者正在评估比较 RAL 1200 mg（给予2片600 mg片剂）每日1次与标准治疗每日2次给药在初治患者中的疗效。初步数据表明，与FTC 200 mg/TDF 300 mg联用，每日1次RAL 1200 mg不劣于每日2次RAL 400 mg。RAL每日1次给药方案可为HIV-1感染者提供另一种优选的一线治疗选择，减少药物相互作用。

2.4.2 CabotegravirCAB是一种新的INSTI，结构上类似于DTG，在治疗 HIV-1感染方面具有相似的耐药性。CAB被制成每日服用的口服片剂以及基于其长半衰期的每月或每季度皮下或肌内给药的长效纳米悬浮剂。与EVG不同，CAB不需要增效剂，因此没有 CYP3A4药物相互作用，主要通过UGT1A1代谢。

LATTE-2是一项在初治 HIV-1感染者中开展的平行、开标记的Ⅱb期临床研究。受试者先接受20周的诱导期治疗，每日口服30 mg CAB+3TC/ABC（在诱导期最后 4周口服25 mg RPV）。治疗20周后，获得病毒学抑制（血清HIV-1 RNA＜50 拷贝/mL）的患者进入维持期治疗，按照2∶2∶1随机分为3组，分别是间隔4周肌注400 mg CAB和600 mg RPV（4周组）、间隔8周肌注600 mg CAB和900 mg RPV（8周组）或持续保持口服方案30 mg CAB+ABC/3TC（口服组）。研究结果显示，309例患者中的286例在诱导期获得病毒学抑制，4周组、8周组和口服组分别有94%（108/115）、95%（109/115）和 91%（51/56）的患者维持病毒学抑制。治疗 96周时，4周组、8周组和口服组分别有 87%（100/115）、94%（108/115）和84%（47/56）的患者维持病毒学抑制。仅有8周组2例和口服组1例受试者发生病毒学治疗失败。共 230例受试者接受4360次注射，轻度和中度注射位点反应发生率分别为84%和15%，仅有2例因注射反应而终止试验，注射点疼痛经常出现。维持期肌肉注射两组共发生严重不良事件22例（10%），口服治疗组发生 7例（13%），但均与药物无关。

上述试验结果表明，CAB和RPV这2个长效制剂联合，间隔4周或 8周用药，维持治疗已获得病毒学抑制的 HIV-1感染者的疗效明显，而且依从性和耐受性良好。ViiV和杨森公司合作，已启动 2项Ⅲ期临床研究FLAIR和ATLAS，将分别评价每月 1次的双药注射方案在初治和已接受ART治疗的HIV-1感染者中的有效性和安全性。

2.4.3 BictegravirBIC是一种新的第2代INSTI，每日使用1次，且无需药代增效剂COBI。BIC在健康人群中耐受性良好，可抑制肾小管转运蛋白，降低肌酐水平，不损伤肾功能。与其他整合酶抑制剂相比，BIC具有更高的耐药屏障和更少的药物相互作用。

2017年在波士顿的逆转录病毒和机会性感染会议（CROI）上，研究者公布了正在开展的一项Ⅱ期临床试验结果，在用于初治的 HIV-1感染者的一线方案中，BIC方案与DTG方案的疗效相似，且具有良好的安全性和耐受性。目前吉利德公司正在进行BIC/FTC/TAF单一片剂的Ⅲ期临床开发，开展了4个Ⅲ期临床研究，用于初治以及获得病毒学抑制后更换治疗方案的成年感染者。结果显示，在全部4个试验中，BIC/FTC/TAF方案均达到了非劣效性的主要临床终点，BIC/FTC/TAF具有良好的耐受性，无受试者因肾脏不良事件停药。吉利德公司于 2017年6月向美国FDA和欧洲药品管理局（EMA）提交了BIC/FTC/TAF治疗 HIV-1成年感染者的新药申请（NDA）和上市许可申请（MAA）。

2.5 融合抑制剂

融合抑制剂（EIs）是一大类新的抗逆转录病毒药物，作用于病毒生命周期最早期的关键环节，干扰HIV与宿主细胞的黏附或融合，阻断HIV进入细胞。HIV病毒粒子进入靶细胞经历了病毒黏附到细胞表面、与CD4受体及辅助受体结合、gp41蛋白介导的病毒-细胞膜融合3个步骤。根据作用步骤的不同，EIs又可以分为AIs、辅助受体结合抑制剂（CCR5或CXCR4拮抗剂）和融合抑制剂（FIs）。EIs是近年来主要研究方向之一，目前有多个全新作用机制EIs正处于临床研究阶段。

恩夫韦肽（T20）是 FDA最早批准的融合抑制剂，也是目前唯一批准上市的融合抑制剂，通过抑制HIV病毒包膜与细胞膜的融合而阻断病毒进入宿主细胞。因其独特的作用机制，T20对其他抗逆转录病毒药物的耐药病毒有效，临床上对多重耐药患者疗效显著。T20是唯一的非口服药物，给药方式为皮下注射给药。但由于需每天 2次皮下注射，绝大部分患者出现不同程度的注射位点反应，以及超敏反应和肺炎发生率增加，T20临床使用受到了一定的限制，常用于多重耐药感染者的治疗。

ABT是一种新的第2代融合抑制剂，其作用靶点为gp41上一个新的保守区域，与 T20的作用区域不同。ABT是由34个氨基酸组成的化学合成多肽，其多肽序列衍生自HIV-1 gp41的 N-末端序列，第 13位赖氨酸侧链含有3-马来酰亚胺基丙酸（MPA），修饰后该多肽在血液里能够迅速与白蛋白发生1∶1特异结合，形成稳定共轭体，延长其体内半衰期。体外试验显示，ABT对各种病毒亚型及耐药病毒株均有较强的抗病毒活性，且与现有抗HIV药物（包括T20在内）均无交叉耐药性。ABT与AZT和沙奎那韦（SQV）具有协同作用，与 EFV和T20表现为相加作用。ABT具有较高的耐药屏障。

Ⅰ期临床试验显示，ABT在HIV-1感染者中显示出良好的耐受性和安全性，以及明确的剂量相关的抗病毒活性，半衰期11～12 d，单次给药可以抑制病毒6～10 d。Ⅱ期临床试验显示，ABT（160或320 mg每周1次静脉给药）和 LPV/r两药组合在初治 HIV-1感染者的安全性良好，具有确定的抗病毒疗效，在治疗第7周，160和320 mg ABT剂量组 HIV-1 RNA分别较基线下降了 1.9 log10拷贝/mL（1.3～2.3）和2.2 log10（1.6～2.7）拷贝/mL。Ⅲ期临床试验 TALENT是一项为期48周的随机、开标记、非劣效性试验，在一线ART治疗失败的HIV-1感染者中开展。受试者按1∶1比例分别接受 ABT（每周 1次静脉给药）和LPV/r两药组合，或者WHO推荐的二线三药组合（LPV/r+TDF或AZT+3TC）治疗。中期分析显示，治疗48周，试验组和对照组主要疗效指标——HIV-1 RNA＜50拷贝/mL的受试者百分率分别为 80.4%和66.0%，组间差值的双侧95%CI 为-3.0%～31.9%，试验组不劣于对照组，其他3个次要疗效指标均达到方案预设终点。不良事件发生率无组间差异，未发生药物相关的严重不良事件，ABT每周 1次静脉给药，未观察到注射位点反应。基于Ⅲ 期临床的有效性和安全性结果，前沿生物已向CFDA递交了新药注册申请。

2.6 CCR5受体拮抗剂

马拉维诺（maraviroc，MVC）是目前FDA唯一批准的CCR5受体拮抗剂，通过抑制CCR5辅助受体与病毒包膜蛋白gp120的结合而阻断病毒进入宿主细胞。在临床使用中已报道的不良反应有肝毒性、上呼吸道感染、发热和体位性低血压。由于需要的辅助受体不同，HIV-1病毒又分为CCR5嗜性和CXCR4嗜性，且在感染过程中存在病毒嗜性的转化，MVC对CXCR4嗜性病毒无效。MVC在使用前或治疗失败后需要做病毒嗜性检测，这限制了其临床使用，尤其在低、中等收入国家。

Cenicriviroc是一种在研的CCR5受体拮抗剂。虽然 cenicriviroc与MVC一样都需要在治疗前进行病毒嗜性检测，但不同的是，cenicriviroc可以同时拮抗CCR5和CCR2受体。在一项双盲、安慰剂对照的Ⅱ期临床研究中，感染 CCR5嗜性病毒并已接受过ART治疗的HIV-1感染者，接受cenicriviroc单药治疗10 d后，显示了良好的安全性和有效性。

另一项Ⅱb期临床试验中，研究者评价了 cenicriviroc 100 mg或200 mg+FTC/TDF和EFV+FTC/TDF在初治HIV-1感染者中的有效性和安全性。试验结果显示，在143例受试者中，治疗48周时，cenicriviroc 100 mg组、200 mg组和EFV组分别有68%、64%和50%受试者达到病毒学抑制（P＞0.05，与EFV组比较）。5例接受 cenicriviroc治疗的受试者产生耐药，而EFV组没有耐药发生。与EFV相比，cenicriviroc组与治疗相关的2级不良反应（P=0.002）和导致终止治疗的不良反应（P＜0.001）发生率较少。基于以上数据，研究者将选择cenicriviroc 200 mg进行Ⅲ期临床研究。

2.7 黏附抑制剂

Fostemsavir（BMS-663068）是一种新型进入抑制剂，作用于病毒进入细胞的起始阶段的黏附环节，具有该作用机制的药物也被称为黏附抑制剂（AIs）。迄今尚无AIs批准上市。Fostemsavir是 temsavir的一种前体药物，temsavir通过与HIV-1 gp120直接结合，阻断病毒的初始附着，防止其进入宿主CD4细胞。由于其独特的作用机制，fostemsavir可能为耐药患者提供更多的选择。

在一项随机对照的Ⅱb期临床试验中，251例已接受过ART治疗的受试者按照 1∶1∶1∶1∶1的比例随机分为5组，fostemsavir 4个剂量组（400 mg和 800 mg，每日 2次；600 mg和1200 mg，每日1次）和对照组（每日 1次 300 mg/100 mg ATV/r），均与每日 2次 400 mg RAL+每日 1次 300 mg TDF联用。试验结果显示，治疗48周时，fostemsavir各组与 ATV/r组疗效相似，fostemsavir组HIV-1 RNA＜50拷贝/mL的受试者百分率为61%～77%，ATV/r组为 71%。在治疗的剂量范围内，fostemsavir耐受性和安全性良好，未见因药物相关的不良反应而导致的停药。

一项针对多重耐药人群的Ⅲ期临床试验正在进行中。受试者为已接受过 ART治疗的 HIV-1感染者，且至少对3类药物产生耐药、不耐受和/或有禁忌证。根据受试者能够获得的可耐受且仍然保持病毒学敏感的药物的数量，将受试者分配到随机或非随机的队列，有1或2个活性药物可供选择的患者被分配到随机队列，没有任何活性药物可以选择的受试者被分配到非随机队列。随机化队列中的患者在现有ART治疗方案的基础上，每日2次口服安慰剂或600 mg fostemsavir，从第 9天开始，全部受试者每日2次口服600 mg fostemsavir加上优化背景方案（OBR）。非随机队列患者将在第1天开始接受每日2次口服600 mg fostemsavir+OBR。全部患者接受 48周疗程治疗，预计在2018年获得试验结果。

2.8 广谱中和抗体

HIV的高频变异和强大的免疫逃逸能力，导致机体不能产生有效的免疫应答，大量的疫苗研究因此失败。bNAbs是指一类能够中和多种病毒亚型的抗体，约20%的HIV-1长期感染者在 2～3年后能产生抗HIV-1的bNAbs。但是，经自然途径或者传统的人工免疫均无法有效地诱导 HIV-1感染者产生bNAbs，研究者开始尝试用分离到的bNAbs进行被动免疫治疗。近年来，随着 B细胞培养和单克隆抗体技术的突破和改进，从HIV感染者记忆型B细胞中分离并构建的新一代bNAbs的成功概率和数量大大提高，已获得100多种bNAbs。体外试验显示，bNAbs可以阻断病毒在细胞间的传播，动物试验也证实bNAbs给药后的被动免疫可以抑制病毒感染，延迟或阻止血浆病毒反弹。在多个临床试验中bNAbs也显示出明确的保护效果。bNAbs不但能中和游离的病毒颗粒而发挥抗病毒作用，还可以有效地刺激机体免疫系统，促进感染者的体液免疫应答，加速清除被病毒感染的细胞。除此之外，研究者还在积极尝试，利用广谱中和抗体进一步探索无药缓解（drug-free remission）或功能性治愈（functional cure）。发现并开发有效的 bNAbs成为近年来抗HIV研究的重要方向和热点。

就抗病毒作用机制来说，广谱中和抗体也是 HIV进入抑制剂，作用于病毒进入细胞起始阶段。根据识别和作用位点的不同，抗 HIV-1的bNAbs主要分为以下几类：1）针对病毒 gp120的 CD4结合位点（CD4bs），例如VRC01、3BNC117和 10-1074等；2）针对病毒 V1V2位点，例如PG9和PG16等；3）针对病毒保守的 V3位点，例如PGT121和 PGT128等；4）针对病毒gp41的MPER区，例如4E10和10E8等；5）针对病毒gp120上结合趋化因子受体的位点（CD4iAb），例如17b和E51等。

3BNC117是目前临床开发进度最快的bNAb之一。3BNC117是一种 lgGlκ同型的重组全人单克隆抗体（mAb），可与 HIV-1包膜蛋白gp120的CD4结合位点发生特异性结合。体外试验显示，3BNC117对HIV-1具有广谱高效的中和活性，能够中和 237株 HIV-1病毒中的 195株，包括6个不同的亚型，平均IC50为0.08 mg·L-1。在Ⅰ期临床试验中，12例健康受试者和17例HIV-1感染者分别接受1、3、10、30 mg·kg-13BNC117单次静脉滴注。3BNC117各剂量组均显示了良好的安全性和耐受性。3BNC117在HIV-1感染者体内的半衰期为9.9 d，在健康受试者体内的半衰期为17.5 d。30 mg·kg-13BNC117单次给药，病毒载量平均下降 1.48 log10拷贝/mL（0.8～2.5），并维持较低水平28 d。3BNC117介导的免疫治疗可以增强宿主的体液免疫反应，几乎所有接受 3BNC117静脉滴注的受试者对异源病毒的中和活性都得到了显著改善。研究显示，3BNC117不仅清除游离的病毒，阻止新的感染，还可以加速清除被感染的细胞。3BNC117靶向感染病毒的CD4细胞，并通过Fcγ受体参与的机制来发挥免疫清除作用。

在一项Ⅱ期临床试验中，已获得病毒学抑制的 HIV-1感染者接受每3周1次、共2次，或者每2周1次、共4次的30 mg·kg-13BNC117静脉滴注，同时停止口服药物治疗。结果显示，每3周1次共2次滴注后病毒反弹时间延迟5～9周，平均6.7周，每2周1次共4次滴注后病毒反弹最长延迟19周，平均9.9周。而历史数据显示，停用口服药物后，病毒平均反弹时间为 2.6周（P＜0.00001）。上述研究显示，3BNC117可以抑制病毒复制，延迟病毒反弹，诱导人体免疫应答。

2.9 其他治疗性单克隆抗体

2.9.1 IbalizumabIbalizumab是一种人源化单克隆抗体，其作用机制为通过结合 CD4受体的细胞外结构域Ⅱ，引起后者构象变化，阻止病毒融合及进入CD4细胞。体外试验显示，ibalizumab的 IC50为 0.03 mg·L-1，能够中和92%的HIV-1病毒。早期临床试验结果表明，在给药后14 d，接受单剂量静脉注射 10 mg·kg-1ibalizumab的受试者，HIV-1 RNA水平降低1.33 log10拷贝/mL。

目前，研究者开展了Ⅲ期临床试验，在已接受抗病毒治疗的多重耐药 HIV-1成年感染者中评价ibalizumab的安全性和有效性。入组受试者在第0～6 d继续接受当前失败的ART方案治疗，并在第7天随机接受安慰剂或单次静脉注射ibalizumab 2000 mg。从第14天开始，全部受试者给予优化背景方案（OBR）。从第21天开始，患者每2周接受1次静脉注射（ibalizumab 800 mg），直至第23周。主要疗效终点是ibalizumab治疗开始后7天（研究的第14天）HIV-1 RNA下降不低于0.5 log10拷贝/mL的受试者比例。研究结果显示：治疗第14 d试验组和对照组病毒载量下降不低于0.5 log10拷贝/mL的受试者比例分别为 83%和 3%（P＜0.0001），试验组病毒载量平均降低 1.1 log10拷贝/mL（P＜0.0001）。给药 24周后，与基线相比，病毒载量平均下降1.6 log10拷贝/mL；分别有55%和48%的患者病毒载量下降大于1 log10和2 log10拷贝/mL；43%的患者病毒载量达到检测限以下，50%的患者病毒载量低于200拷贝/mL。药物安全性良好，共9例患者报告了17例严重不良反应（SAE），其中仅1例与药物相关的停药，9例与药物无关的停药，4例死亡，3例撤回知情同意，2例失访；无受试者产生抗药抗体。目前TaiMed Biologics（中裕新药）已向FDA提交了ibalizumab的生物制品许可申请（BLA），FDA已受理并授予其优先审评资格。

2.9.2 Pro140Pro140是一种人源化单克隆抗体，靶向宿主细胞第二受体CCR5，阻止病毒进入细胞。体外实验显示，Pro140与小分子CCR5拮抗剂有协同作用和有限的交叉耐药性。在短期单一疗法研究中，研究人员评价了Pro140静脉和皮下注射对CCR5病毒嗜性的HIV-1感染者的活性。与安慰剂相比，Pro140的2种剂型均具有良好的耐受性，并且表现出强效、延长的和剂量依赖性的抗病毒活性。

在Ⅰ期研究中，受试者接受0.5、2和5 mg·kg-1Pro140单次静脉注射，抗病毒活性呈剂量依赖性增加，在5 mg·kg-1剂量下HIV-1 RNA平均降低1.83 log10拷贝/mL。一项随机、双盲、安慰剂对照、平行的Ⅱ期临床研究共入组31例CCR5病毒嗜性的HIV-1感染者，以1∶1∶1随机分配至5、10 mg·kg-1Pro140组和安慰剂组，单次给药静脉注射，随访至治疗后58 d，观察抗病毒活性、耐受性和药动学。研究结果显示，与基线相比，5 mg·kg-1和 10 mg·kg-1组 HIV-1 RNA平均降低1.8 log10拷贝/mL（与安慰剂组相比，P＜0.0001）。Pro140 2个剂量组的病毒载量在给药 12 d后达到最低点，且29 d仍保持低水平，与安慰剂组差异显著（P＜0.01）。Pro140体外受体嗜性和病毒敏感性分析显示，接受Pro140治疗的全部受试者均维持 CCR5受体嗜性，除了10 mg·kg-1组中的1例受试者在第15天观察到双重/混合病毒。所有病例的最大抑制率在治疗前后无变化（治疗前≥98%，治疗后≥99%）。Pro140不抑制 CXCR4介导的双重/混合病毒进入 U87-CD4-CXCR4细胞。Pro140安全性良好，未报告SAE或剂量限制性毒性，不良反应（AE）发生率没有明显的剂量相关性。

2.10 成熟抑制剂

HIV成熟过程的重要一步是处理gag蛋白。HIV蛋白酶将gag蛋白切割成小块，产生结构性蛋白质，装配成具有传染性的成熟病毒粒子。MIs通过结合gag蛋白，干扰p24/p1切割位点，使HIV蛋白酶不能切割和处理gag蛋白，导致无法形成成熟的病毒粒子。MIs是一类很有潜力的新型分子，是具有全新作用机制的抗逆转录病毒药物。

GSK3532795（BMS-955176）是一种在研的口服第2代MIs，能在对现有药物耐药的 HIV-1感染者中起到关键作用。GSK3532795对NRTIs、NNRTIs、PIs和 INSTIs耐药病毒具有活性，但 A364V突变与其高水平耐药相关。GSK3532795单药治疗10 d，病毒载量下降最大可达到1.7 log10拷贝/mL。AI468038是一项随机双盲Ⅱb期临床试验，206例初治 HIV-1感染者按 1∶1∶1∶1比例接受每日 1次 GSK3532795（60、120、180 mg）或EFV 600 mg每日1次给药，并联合TDF/FTC治疗。24周分析数据显示，GSK3532795和EFV与TDF/FTC联合具有相似的疗效，GSK3532795组和EFV组分别有76%～82.7%和 77.4%的受试者获得病毒学抑制（HIV-1 RNA＜40拷贝/mL）。GSK3532795组和EFV组分别有2%～8%和17%的受试者因不良反应停药，SAE发生率分别为2%～4%和9%。然而，GSK3532795组的胃肠道不良反应（主要是腹泻和腹痛）发生率为 52%～72.5%，明显高于EFV组的发生率24.5%。GSK3532795组的 NRTI耐药发生率为 6.5%，而EFV组未发现NRTIs/NNRTIs耐药。研究者将在今后的临床研究中进一步观察。

3 结语

30年来，全球艾滋病的预防和治疗取得了巨大的成功。UNAIDS提出在2020年实现“90%的艾滋病毒感染者被诊断、90%的被诊断者接受治疗以及 90%的被治疗者获得病毒学抑制”的“90-90-90”目标，并力争在2030年终结艾滋病流行的愿景。要实现这一伟大目标，仍然有漫长的路要走。目前已上市的抗HIV药物还不能满足抗病毒治疗的需要，尤其是国内可供选择的抗病毒药种类有限，多重耐药患者可能存在无药可用的困境，艾滋病的预防和治疗仍存在重大的临床需求。由于没有有效的疫苗和根除HIV病毒的方法，长期的抗逆转录病毒治疗仍然要面对药物的毒副作用、耐药病毒的产生和传播、患者依从性差、每日口服药物的不便利性等严峻挑战。药物研发的创新和进步对根除艾滋病至关重要，人类一直在积极探索新的治疗方法，寻找新的艾滋病药物靶点及针对该靶点的新药，特别是具有全新作用机制的药物。研发出高效、低毒、耐药屏障高、方便使用、依从性良好的抗HIV药物是科学家们始终追求的目标。我们认为，以新复方单片制剂、长效注射药物、新作用机制药物、广谱中和抗体为代表的免疫治疗、无药缓解和功能性治愈将是未来抗艾滋病药物研发的热点和重点，也会在不久的将来取得重大突破。

致谢：艾博韦泰项目得到“十二五”国家科技重大专项（重大新药创制）（No. 2013ZX09101-001）、“十三五”国家科技重大专项（重大新药创制）（No. 2017ZX09201007）和江苏省科技成果转化专项（No.BA2015057）资助。感谢艾博韦泰Ⅲ期临床试验TALENT的主研吴昊教授和全体研究人员，感谢前沿生物药业徐奕和金洁为本文查阅资料和校对文稿。