生物体内甲醛参与的化学反应研究进展

韩 颜，江海鹏，巨修练

武汉工程大学化工与制药学院，湖北 武汉 430205

甲醛（formaldehyde，FA）是结构最简单的醛类分子，其化学性质活泼，具有一定的毒性。甲醛及含甲醛的有机物被广泛地用于建筑、纺织、家具、医疗、化工和制药等行业［1］。大量报道显示，含甲醛的化合物在给人类生活带来便利的同时，释放在环境中的甲醛对人类的健康有严重的影响。

近年来，对于存在于机体细胞内的内源性甲醛的研究逐渐受到学术界的关注［2］。研究表明，机体能够通过生理生化反应，代谢反应产生甲醛，它是重要的中间代谢产物（因此被称为内源性甲醛）。通常情况下，机体中的内源性甲醛维持在一个生理浓度水平、相对安全的范围。

在地球进化的初期，空气主要由NO，O2，CO，H2，N2和CH4等气体组成。然而，甲醛是在地球进化过程中，最先通过地球原始大气中的光化学反应产生的C，H，O 有机物［3-4］，而甲烷（CH4）的光化学氧化是地球大气中甲醛（HCHO）的主要来源［5］。在地球进化早期，甲醛作为原始分子参与三羧酸循环，从而进入机体［4］。因此，甲醛广泛存在于各层次生物的生化、代谢过程中［6］。甲醛作为原始分子参与三羧酸循环的化合物转化过程，如图1所示［6］。

图1 甲醛参与三羧酸循环示意图Fig.1 Schematic drawing of tricarboxylic acid cycle involved of formaldehyde［5］

1 内源性甲醛的产生及其代谢途径

内源性甲醛作为人体、动植物及微生物内重要的中间代谢产物，具有一定的生物学活性和作用，既可以通过 DNA（deoxyribonucleic acid，脱氧核糖核酸）和RNA（ribonucleic acid，核糖核酸）等大分子或小分子物质脱甲基得到，也可以由还原糖、醛类、脂类等代谢产生，或者被氧化成甲酸后再分解为二氧化碳和水呼出体外［7-8］（见图2）。

1.1 动物及人体内源性甲醛的产生途径及代谢

甲醛存在于人和动物系统组织的所有细胞内，具有极强的生物活性。Tulpule等［9］发现，机体主要通过酶促与非酶促反应产生内源性甲醛。甲醛与蛋白质结合后，在体内有三种存在形式：游离态、可逆结合态和不可逆结合态［10-11］。根据研究显示，三种形态的甲醛在不同的生物体内有着不同的比例。其中，游离态甲醛对机体的危害最显著，如记忆、注意、神经行为功能［12］等方面的伤害。内源性甲醛一般是由以下几种途径产生的：

1.1.1 氨基脲敏感胺类氧化酶催化的酶促反应

图2 内源性甲醛的主要形成及代谢途径Fig.2 The main pathway of generation and metabolism of endogenous formaldehyde［7］

一些胺类［13］（甲胺、组胺、多胺等）在氨基脲敏感性胺氧化酶（amino urea sensitive amine oxidase，SSAO）的作用下经过氧化脱氨降解后产生甲醛［14］。无论是在机体内部还是在外部，甲胺都能在SSAO的催化下脱氨基生成甲醛，同时产生H2O2和氨，其反应为：CH3NH2+O2+H2O=HCHO+H2O2+NH3［15-16］。SSAO能影响内源性和外源性芳香族和脂肪族单胺的代谢，产生具有潜在细胞毒性的甲醛［17-18］。

1.1.2 核酸（DNA和RNA）甲基化和脱甲基 内源甲醛参与DNA和RNA的甲基化与脱甲基化，并且是核酸甲基化修饰过程中不可缺少的小分子化合物［19-20］。DNA甲基化是最主要的表观遗传修饰之一，也是哺乳动物DNA自然的化学修饰之一，生物体在DNA甲基转移酶的催化作用下，以S-腺苷甲硫氨酸（S-adenosylmethionine，SAM）分子为甲基供体，把甲基基团转移至胞嘧啶的C-5位从而形成5-甲基胞嘧啶（5mC）和S-腺苷高半胱氨酸（S-ade⁃nosylhomocysteine，SAH）［19］。甲醛是合成 SAM 甲基的供体。甲醛可能通过单碳池参与四氢叶酸的循环从而参与DNA的甲基化过程［21］（见图3）。另一方面DNA的去甲基化也发挥着不可或缺的调节功能，DNA脱甲基的过程也会释放出甲醛分子［22］（图4）。甲醛也是RNA甲基化修饰的供体。真核生物RNA的腺嘌呤的N-6位上的甲基化N6-meth⁃yladenosine，m6A）是高等生物mRNA上含量最为丰富的修饰［23］。脱甲基酶FTO（fat mass and obesi⁃ty-associated）和 ALKBH5（Homo sapiens alkaB，alkylation repair homolog 3）都属于非血红素Fe（II）/α-酮戊二酸依赖的双加氧酶的保守AlkB家族［24-25］，在FTO和ALKBH5的催化下，6-甲基腺嘌呤脱甲基生成甲醛［22］（见图5）。

图3 甲醛通过叶酸循环参与甲基化过程Fig.3 Formaldehyde is involved in a process of methylation through folic acid circulation［21］

图4 甲醛的产生与5-甲基胞嘧啶（DNA）脱甲基的可能途径Fig.4 Yield of formaldehyde from a potential demethylation pathway for the 5mC of DNA［22］

图5 甲醛的产生与6-甲基腺嘌呤（RNA）脱甲基的可能途径Fig.5 Yield of formaldehyde from a potential demethylation pathway for the m6A of RNA［22］

1.1.3 组蛋白甲基化和脱甲基化 甲醛作为组蛋白甲基化和脱甲基化过程的小分子，在甲基转移的过程中起到了不可或缺的作用。一方面甲醛参与“一碳循环”并为S-腺苷蛋氨酸（S-adenosylmethi⁃onine，SAM）提供甲基。另一方面，组蛋白在脱甲基酶的作用下脱甲基，释放出的甲醛分子重新参与“一碳循环”［25］（见图6）。

图6 组蛋白甲基化/脱甲基化和一碳循环Fig.6 Histone methylation/demethylation and one carbon circle［23］

1.1.4 细胞膜的膜脂过氧化 膜脂过氧化是另一种产生甲醛的途径，甲醛是该过程产生的标志性产物之一［26］。同时，过量的甲醛又能促进膜的脂质过氧化［27-28］。

1.1.5 内质网中脱甲基化酶催化的酶促反应 哺乳动物肝细胞内质网中的香草酸-O-脱甲基酶可以催化还原类香草素酸转化成甲醛［29-30］。在细菌中，类香草素酸脱甲基化过程也会产生甲醛［31-32］。因此，内质网被认为是产生甲醛的细胞器之一［33］。

1.1.6 线粒体细胞色素c-P450酶氧化途径 外源性化合物如一些常见的环境污染物在5，10-N-亚甲基四氢叶酸的复杂作用下，被转化为甲醛［34］。某些抗癌药，如维生素K3，亚硝基二甲胺［35］等也可以在肝脏细胞线粒体内膜上的细胞色素c-P450的氧化下生成甲醛。

机体主要通过酶促途径降解甲醛，降解甲醛的酶主要有三种：乙醇脱氢酶Ⅰ（alcohol dehydro⁃genase，ADH1），乙醇脱氢酶Ⅲ（alcohol dehydroge⁃naseⅢ，ADH3）和醛类脱氢酶Ⅱ（aldehyde dehydro⁃genase Ⅱ，ALDH2）［35］。其中，乙醇脱氢酶 III，又名甲醛脱氢酶（formaldehyde dehydrogenase，FDH），降解甲醛的活性较高［36］。除了以上三种酶外，S-甲基谷胱甘肽脱氢酶、过氧化氢酶等也能够降解甲醛［37］。

ADH1分布于海马结构的锥体和粒细胞、大脑皮层、脑的血管上皮组织等［38］。ALDH2在细胞中主要位于线粒体内［39］，是活性最强的醛脱氢酶，并广泛分布于机体内脏和器官如心、肝、肺、胰脏等［40］。ADH3存在于多种组织器官中，且被看做是一种看家基因，保守性较高［41］，其活性表达因不同组织而有差异［42］。在醇脱氢酶中，ADH3是唯一一个能在人脑皮层、小脑和中脑中同时表达的酶；分布在大脑组织和小脑的浦肯野细胞的树突和胞浆内，具有很高活性；能维持脑的细胞环境，保护大脑受到氧化损伤，防止大脑退行性过程［43］。

1.2 甲醛对人体组织的损害及引发的疾病

内源性甲醛是人体内重要的化学物质，为动物及人体的生理化学反应提供重要的一碳单元。但是，在病理及外界不良因素影响下，机体内产生的过量甲醛会对组织及细胞造成损伤，从而导致一些疾病的发生及发展。

1.2.1 内源性甲醛与神经退行性疾病 人体内源性甲醛的过量蓄积可能是神经退行性疾病如阿尔兹海默病、帕金森疾病发病的重要诱因。乙酰胆碱（Ach）、单胺类神经递质、氨基酸类神经递质、中枢组胺这几种重要的神经递质的含量与人的学习认知，思维记忆等脑的高级功能有着密切关联。研究显示，内源性甲醛含量超过正常水平时，会破坏神经递质的平衡，导致人脑的高级功能发生障碍。另外，有研究表明，某些神经退行性疾病也与神经元Tau蛋白的错误折叠和聚集密切相关［44］。低浓度的甲醛能够诱导Tau蛋白聚集，形成对神经细胞具有毒性的聚集物。如果体内甲醛浓度超过正常水平，Tau蛋白会发生错误折叠，导致神经元变性和死亡［45］。

1.2.2 内源性甲醛与心脑血管疾病 1）甲醛对心肌的损伤作用：在人、哺乳动物和大多数脊索动物中，细胞质中含结合铜/锌的超氧化物歧化酶（Cu/Zn-SOD），线粒体中含有结合锰的超氧化物歧化酶（Mn-SOD），它们能快速的将超氧化物转化成H2O2，接着过氧化氢酶将H2O2还原为水。暴露在甲醛环境中会使心肌中超氧化物歧化酶的活性降低，从而损伤心肌组织抗氧化系统，对心肌细胞及组织产生毒性［46］。2）甲醛对血管内皮的损伤：人体的一些组织，血液及尿液中含有少量的甲胺。实验研究表明［47］，机体内的甲胺对人脐静脉内皮细胞是没有毒性的。但是，当体内存在SSAO酶时，甲胺等胺类会在SSAO酶的催化下氧化脱氨产生内源性甲醛损伤内皮细胞。当甲醛浓度低于0.1 mmol/L，能促进内皮细胞增殖，而当甲醛浓度介于 1 mmol/L～10 mmol/L，内皮细胞受损凋亡［48］。3）动脉粥样硬化：大量资料显示除了血管内皮功能障碍会造成动脉粥样硬化，甲醛也是诱发动脉粥样硬化的潜在因素［49］。除此之外，内源性甲醛还会与核酸、蛋白质等大分子物质相互作用形成交联复合物，导致血管病变，最终引发动脉粥样硬化。

另外，人类研究表明，慢性吸入甲醛的暴露与眼、鼻、喉及呼吸道症状有关。长期暴露于甲醛环境中会诱发不同器官的癌变，如人体乳腺、膀胱、子宫、前列腺等［50］。

2 植物中内源性甲醛参与的反应及代谢

2.1 植物中内源性甲醛参与的反应

植物中甲醇的氧化代谢会产生甲醛，这部分甲醛与植物中的蛋白质、核酸等发生化学反应，进而对植物细胞造成伤害。甲醛对植物产生巨大的毒害作用是由于甲醛能与植物细胞内的超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）结合，从而使之失去生物活性后再进一步破坏植物的细胞膜结构。植物的细胞膜一旦受到伤害，细胞膜的通透性就会增大，从而影响膜内外的物质发生交换，造成离子平衡失调，生理代谢紊乱，严重时导致细胞膜解体甚至死亡。另外，有些植物代谢甲醛的能力较强，甲醛会与这些植物中特定的化学物质发生反应产生氨基酸或者直接变成二氧化碳重新进入物质循环。

2.2 植物中内源性甲醛的代谢

高等植物的主要C1化合物包括甲醇、甲醛和甲酸，它们的基本代谢途径［51］如图7所示。

如同其他生物一样，很多种类的植物也具有吸收和代谢甲醛的能力，但目前对植物代谢甲醛机制的研究尚浅，机制尚不明确，有研究认为植物主要通过以下两条途径代谢甲醛：依赖谷胱甘肽的甲醛代谢途径：HCHO→S-羟甲基谷胱甘肽→S-甲酰谷胱甘肽→甲酸（HCOOH）→CO2+H2O，依赖于谷胱甘肽的甲醛脱氢酶是这个途径的关键酶［52］。依赖四氢叶酸的甲醛代谢途径：HCHO→5，10-CH2-THF→5，10-CH-THF→10-HCO-THF→甲酸（HCOOH）→CO2+H2O［53］，这和微生物中甲醛代谢的异化途径非常相似［54］。

3 微生物中甲醛的代谢

图7 高等植物中一碳化合物代谢的基本途径Fig.7 The basic pathway of one-carbon compounds metabolism in higher plants［51］

在生命的进化过程中，为了能够适应所处的环境以及能够很好地生存，微生物体内形成了多种甲醛解毒机制。微生物主要通过同化和异化途径降解甲醛［55］。CAT为过氧化氢酶；FALDH为依赖于谷胱甘肽的甲醛脱氢酶；FGH为S-甲酰谷胱甘肽水解酶；FDH为甲酸脱氢酶；SYN为10-甲酰-四氢叶酸合成酶；FTD为10-甲酰-四氢叶酸脱甲基酶；MTD/MTC为5，10-亚甲基-四氢叶酸脱氢酶/亚甲基-四氢叶酸环水解酶；SHMT为丝氨酸羟甲基转移酶；GDC为甘氨酸脱羧酶复合体；GXS为乙醛酸合成酶；GXDC为乙醛酸脱羧酶；HM-GSH为S-羟甲基谷胱甘肽；Forml-GSH为甲酰谷胱甘肽SMM cycle为S-甲硫氨酸循环

3.1 甲醛代谢的同化途径

甲基营养型细菌是代谢甲醛的主要微生物。它既可以通过同化途径代谢甲醛，也可以通过异化途径降解甲醛，这两种途径都有利于甲醛的脱毒。甲醛在微生物中的同化途径包括主要存在于在原核生物中的丝氨酸途径和核酮糖单磷酸途径（RuMP），以及甲基营养型酵母菌独有的木酮糖单磷酸途径（XuMP）。

3.1.1 丝氨酸途径 甲基营养型细菌代谢甲醛的丝氨酸途径［56］如图8所示。

3.1.2 核酮糖单磷酸（RuMP）途径 核酮糖单磷酸途径是细菌中普遍的甲醛同化和解毒的原核途径。RuMp途径作为一种高效的捕获游离甲醛的系统，在甲醛浓度相对较低时也能发挥作用［57］。细菌只有以一碳化合物作为碳源时，RuMP途径才作为碳同化途径起作用。RuMP途径包括三个阶段［58］（见图 9）。

3.1.3 甲基营养型酵母菌同化甲醛的木酮糖单磷酸（XuMP）途径 甲基营养型酵母菌可以利用甲醇为唯一碳源和能源进行生长代谢。甲醇在酵母细胞中首先被甲醇氧化酶（AOD）氧化成甲醛［58］（见图10），一部分甲醛通过非酶促反应分解成CO2，另一部分甲醛则在二羟基丙酮合成酶（DAS）的作用下直接与5-磷酸木酮糖（Xu5P）结合通过转酮反应生成3-磷酸甘油醛（GAP）和二羟基丙酮（DHA）。

图8 甲基营养菌同化HCHO的丝氨酸途径Fig.8 Serine pathway for formaldehyde assimilation in Mextorquens AM1［56］

图9 细菌同化HCHO的核酮糖单磷酸途径Fig.9 The RuMP pathway for formaldehyde fixation in bacteria［58］

图11 依赖四氢叶酸的甲醛异化途径Fig.11 Linear pathways of Folate-linked FaDH for formaldehyde oxidation［59］

图10 甲基营养型酵母菌同化HCHO的木酮糖单磷酸途径Fig.10 The XuMP pathway for formaldehyde fixation in methyl trophic yeast［58］

3.2 甲基营养微生物的甲醛代谢异化途径

甲基营养菌代谢甲醛的异化途径包括：四氢叶酸（tetrahydrofolate，H4F）或四氢甲烷蝶呤（tetra⁃hy dromethanopterin，H4MPT）依赖型异化途径、谷胱甘肽依赖型异化途径、真菌硫醇依赖型异化途径［59］和甲醛的环化氧化途径。

3.2.1 H4F依赖型途径 兼性甲基营养型细菌Methylobacterium extorquens AM 1代谢甲醛的四氢叶酸氧化途径包括三个阶段（见图11）：第一阶段，甲醛和辅因子H4F自发缩合生成5，10-N-亚甲基四氢叶酸（M-H4F），该反应不需要酶的催化。第二阶段是M-H4F首先在亚甲基H4PMT脱氢酶（MtdA）的作用下被辅酶因子NADP氧化生成5，10-N-CH=H4F+，然后在次甲基H4F环化水解酶（Fch）的催化下5，10-N-CH=H4F+和一分子水作用生成10-N-CHO-H4F，10-N-CHO-H4F随后在10-N-H4F合成酶（Fhs）的催化下产生HCOOH和一分子ATP。第三阶段，HCOOH又在NAD+依赖型甲酸脱氢酶（FDA）的氧化作用下分解为CO2，同时NAD+被还原为NADH。

3.2.2 四氢甲烷蝶呤（H4MPT）依赖型途径H4MPT途径分为三个阶段（见图12）：第一阶段与THF的甲醛氧化途径类似，甲醛和辅因子H4MPT自发缩合生成5，10-N-亚甲基四氢甲烷蝶呤（5，10-N-亚甲基H4MPT），但是特异性的甲醛激活酶（Fae）能促使该反应加速［60］。第二阶段是 5，10-N-亚甲基H4MPT被亚甲基H4MPT脱氢酶（MtdA/Mt⁃dB）氧化生成 5，10-N-CH=H4MPT+，该反应是一个放能反应并且不可逆［61］。第三阶段，HCOOH在NAD+依赖型甲酸脱氢酶（FDA）的氧化作用下分解为CO2，同时NAD+被还原为NADH。

图12 依赖四氢甲烷喋呤的甲醛异化途径Fig.12 The tetrahy dromethanopterin pathways of foremaldehyde oxidation［59］

3.2.3 谷胱甘肽依赖型途径（GSH/MySH） 谷胱甘肽依赖型途径（见图13）分为三个阶段：第一阶段，甲醛和谷胱甘肽（GSH）通过非酶促反应自然缩合生成S-羟甲基谷胱甘肽（HMGSH）。第二阶段，HMGSH在谷胱甘肽依赖型甲醛脱氢酶（FADH）的作用下被辅酶因子NAD氧化形成S-甲酰谷胱甘肽（FGSH），同时NAD+被还原成NADH。随后，FGSH被S-甲酰谷胱甘肽水解酶（FGH）催化下生成一分子甲酸，并重新产生谷胱甘肽。第三阶段，HCOOH在NAD+依赖型甲酸脱氢酶（FDA）的氧化作用下分解为CO2，同时NAD+被还原为NADH。

图13 谷胱甘肽依赖型异化途径Fig.13 Glutathione-linked pathways of foremaldehyde oxidation［59］

3.2.4 甲醛的环化氧化途径 甲醛与C5分子结合形成C6化合物从而进入代谢循环（见图14）。

图14 甲醛的环化氧化Fig.14 Cyclic oxidation of formaldehyde［59］

4 展 望

近年来，关于内源性甲醛对于机体健康的影响是生命科学研究的一个热点，理清甲醛在生物体内的化学反应途径及网络，对于更好理解和操控甲醛对机体的影响有着重要意义。目前，对于消除过量的内源性甲醛，多数研究采用甲醛捕获剂的方法，这些研究需要考虑的一个因素是：加入的甲醛捕获剂是否干扰机体正常的甲醛生化反应途径。因此，采用代谢网络研究的方法，对机体的甲醛平衡进行研究，以及采用抑制内源性甲醛产生的方法来调控机体甲醛，是未来的研究需要考虑的手段。

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