亚临床甲状腺功能减退与冠心病危险因素相关性研究进展

张婷婷+张亚萍

【摘要】流行病学显示亚临床甲状腺功能减退的患病人数逐年上升，并且已有研究论证了亚临床甲状腺功能减退与冠心病存在相关性。本文通过分析亚临床甲状腺功能减退对血压、血糖、凝血系统、血脂、血管的影响来评估其在冠心病发生、发展进程中的作用，结果显示亚临床甲状腺功能减退不仅能够影响上述冠心病相关危险因素，而且可能使冠心病的患病率及死亡率升高。

【关键词】亚临床甲状腺功能减退；冠心病；高血压；糖尿病；凝血系统；血脂代谢；血管；心衰；患病率及死亡率

【中图分类号】R541.4 【文献标识码】A 【文章编号】ISSN.2095-6681.2017.26..03

甲状腺激素调节心血管系统的每一个组成部分，是心血管系统发育和发挥正常功能所必需的。冠状动脉粥样硬化性心脏病（简称冠心病）是心血管系统疾病中导致人类死亡的主要杀手，有研究证明，甲状腺功能减退时冠心病的发生率会随着年龄增长而上升，且甲状腺功能减退程度与冠状动脉发生粥样硬化的风险呈正相关，亚临床甲减（SCH）的根本生理过程为甲状腺激素合成或释放障碍，导致血清中甲状腺激素水平降低，负反馈调节引起促甲状腺激素（TSH）升高。SCH是否同临床甲减一样对冠心病的发生、发展起着重要作用，目前尚无统一认识，为了使医疗工作者对冠心病合并亚临床甲减患者进行正确的评估和治疗，本文对亚临床甲减和冠心病的相关性作一综述。

1 SCH亚临床甲减与高血压病的关系

目前就SCH与高血压病之间的关系没有一致的结论，但大多数学者认为SCH会引起血压升高，如Adrees等[1-2]研究显示随着 TSH水平的升高，收缩压与舒张压均会升高，且与TSH水平呈线性正相关，尤其TSH≥10 uIU/mL时，收缩压会显著升高，经替代治疗后，患者的血压水平会下降。Alfredo等[3]研究发现不论在正常活动还是在夜间休息状态下，SCH患者的24 h动态血压监测结果也显示SCH对血压有影响。还有研究表明SCH对收缩压和舒张压没有影响，但能增加高血压并发症的风险。近年来有研究发现[4]，轻度的血清TSH水平异常，即使在正常范围内也可以导致舒张压升高，这说明正常范围内的TSH水平改变也可能对血压产生影响。

目前公认的SCH导致血压升高的主要发病机制是使动脉发生粥样硬化，使血液流通阻力增加，且可通过影响心输出量、肾脏的血流、水钠平衡及血液粘度等多种因素导致血压升高。比如亚临床甲减可使1.肾内血管收缩，使肾血流量减少，进而引起肾小球滤过率和肌酐清除率降低，破坏机体平衡的内环境，致使血压升高；2.血液粘稠度增加，血流速度减慢，导致肾血流量相对减少，肾小球滤过率代偿性升高，水钠潴留等多种因素引起血压升高。并且，众所周知，T3可通过降低血管紧张素（Ang）Ⅱ受体的表达、减少Ca2+细胞内流、通过PI3-K/Akt通路刺激一氧化氮（NO）活化等多种原因对血管平滑肌细胞产生直接的促进松弛作用，而SCH时上述作用均会减弱，间接导致血压升高。有研究显示TSH受体的多样性和2型脱碘酶基因均参与了血压的调节。

综上所述，SCH可作为高血压的独立危险因素通过多种途径导致血压升高，给予临床干预尤其是TSH明显增高（≥10 uIU/mL）时对于降低血压及延缓动脉粥样硬化的进展具有重要的意义。

2 SCH与糖尿病的关系

冠心病的一个重要危险因素就是糖尿病。TSH增高与糖耐量异常在心血管疾病发生中扮演着举足轻重的角色，糖耐量异常人群对TSH增高所介导的心血管疾病敏感性增高，而TSH水平增高易会引起糖代谢紊乱，并加重糖尿病患者微血管病变程度[5]，研究显示随着TSH水平升高，胰岛素水平及胰岛素抵抗程度均会随之升高，TSH水平在参考范围内与冠心病事件呈线性正相关，且女性患者死亡率较男性患者死亡率高[6]。有调查显示2型糖尿病合并SCH时罹患冠心病的风险显著高于对照组。

SCH引起糖代谢紊乱可能通过以下机制：1.葡萄糖转运体4易位导致葡萄糖转运率降低；2.炎症；3.机体对胰岛素的敏感性下降。Kara等[7]研究显示SCH时肠道葡萄糖吸收率降低，肾上腺素能活性下降导致肝脏和肌肉中糖原分解及糖异生下降，但机体酶活性下降，且酶合成不足，导致血糖分解量下降，并且机体此时处于低代谢状态，对碳水化合物的消耗减少，另一方面，胰岛素的合成速度也会下降，最终结果使血糖升高。有研究显示合并有亚临床甲减的糖尿病肾病患者，与未合并者相比，其冠心病患病率要高，且TSH水平与冠脉病变程度呈正相关。

3 SCH与凝血系统的关系

凝血功能异常及血小板活化和聚集可促使血栓形成和发展，是冠状动脉粥样硬化形成的重要机制之一。多项研究指出研究[8]指出，SCH患者血小板分布宽度及血小板平均體积（MPV）值比正常对照组更高，SCH患者MPV与TPO抗体阳性显著相关，表明SCH患者血小板更易被激活，增加血栓形成风险。

Muller等研究显示SCH时Ⅶ因子活性显著升高，Ⅶ因子激活并使血液处于高凝状态，尤其TSH>6 uIU/mL时，Ⅶ因子激活程度更明显[9]。SCH患者抗凝酶的活性降低，而纤维蛋白原、纤溶酶的活性增高，使血液处于高凝状态，导致血管内膜受损，且SCH可诱使血清中血脂水平升高，增大血液粘稠度，使血液中的纤维蛋白原与血小板粘连，形成血栓，以上因素均可促进动脉粥样硬化的形成[10]，给与甲状腺激素替代治疗后血液的高凝状态能得到改善，延缓动脉硬化的发展。

4 SCH与血脂代谢的关系

脂质浸润学说为动脉粥样硬化发病机制中最重要的一点，现有许多文献表明，SCH与脂质紊乱密切相关，其主要表现为总胆固醇（Tc）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、甘油三酯（TG）三者的增高以及高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）的降低，即使轻微的TSH水平变化易可引起脂质代谢紊乱。Razvi S等[11-13]对73例SCH合并冠心病的患者检测其血脂及甲功，结果示实验组的TG、TC、LDL-C水平较高，脂蛋白（a）水平在SCH患者中也较高，endprint

当TSH>10 uIU/mL，SCH组血脂水平明显高于甲状腺功能正常组。经甲状腺激素替代治疗后，脂蛋白（a）水平明显减低，Tc水平降低0.21 mmol/L，LDL-C水平降低

0.21 mmol/L。有学者通过冠状动脉造影术了解病变与TSH水平的关系，发现冠状动脉内粥样斑块数量与TSH水平呈正相关[14]。

甲状腺激素能增强骨骼肌中脂蛋白酯酶的活性，加快血清TG清除的速度，可促进Tc生成胆汁酸和加强组织对儿茶酚胺与胰高血糖素的敏感性从而促进脂质的分解，SCH时上述功能减弱，最终结果使血脂浓度上升[15]，血液中大量脂质物质游离和沉积，并通过氧化作用形成脂质过氧化自由基，游离在血浆或粘附在血管壁上，损害血管内皮细胞导致血管壁硬化，增加冠心病的发生率。

5 SCH与血管的关系

血管内皮细胞（VEC）在血流刺激、损伤应激、炎症改变、血管压力作用下可以合成和分泌数十种血管活性物质。包括一氧化氮（NO）、前列环素（PGI2）等内皮依赖性舒张因子；血管内皮素（ET-1）、纤溶酶原激活物抑制剂1（PAI-1）等内皮依赖的收缩因子，正常情况下，内皮细胞所分泌的各种因子处于平衡状态[16]；甲状腺激素对血管的影响，一般会导致血管张力降低和维持正常的动脉重构。众所周知，T3对血管平滑肌细胞产生直接的促进松弛作用，其机制主要有：T3通过降低AngII受体的表达、减少Ca2+细胞内流、通过内皮一氧化氮合酶（eNOS）介导

PI3-K/Akt通路刺激NO形成。而高TSH水平可诱导内皮细胞功能的紊乱，导致内皮细胞NO的形成和分泌减少，PGI2分泌下降[17]。研究表明[18]，T3也促进血管生成和增加小动脉密度，包括冠状动脉，在冠状动脉严重缺血及心肌缺血修复过程中T3会刺激冠脉小动脉重塑，而SCH情况下T3作用减弱，并且红细胞内2，3-DPG水平在甲状腺功能减退时是下降的，导致其携氧能力下降，内皮功能受损，血小板聚集、粘附能力增加[19]。在Vlzke的研究[20]中显示，TSH在3～4.5 mU/L以后发展为临床甲状腺功能减退可能性高，TSH在2.0～4.0 mU/L者已存在血管内皮损伤，心血管疾病发病率增加。

6 SCH与心力衰竭

心脏是甲状腺激素主要靶器官之一，甲状腺功能影响心脏的每一个结构及其专门的传导系统，心肌的舒张功能基本取决于甲状腺素水平，SCH时心肌细胞的形态、功能以及心肌收缩和舒张特性发生改变，心肌的舒张速度取决于Ca2+降低的水平，心肌细胞中，降低Ca2+水平主要是通过Ca2+泵将Ca2+泵入肌浆网中，在甲状腺功能减退的动物模型上的实验研究结果表明甲减时Ca2+泵水平及活性明显下降，而抑制蛋白增加，这些Ca2+泵和相应蛋白的变化导致心肌舒张率降低[21]，且SCH可通过抑制Na+-K+泵、β1受体还有其他许多通道，引起心功能受损[22]，但这种受损是可逆的，通过甲状腺素替代治疗后可以逆转[23]。Cooper DS[24]等对超过3000名受试者进行12年的心血管疾病随访发现SCH患者会增加心力衰竭的风险，并且心脏超声结果异常概率更大，尤其TSH大于10 uIU/mL时，代表舒张功能指标的E波速度及影响舒张功能非常重要的左室质量均随之上升，但此项研究中提到SCH不能预测心力衰竭风险。健康人休息时左室射血分数为65%，给与甲状腺素替代治疗后无明显变化，而SCH患者运动后射血分数61%，予甲状腺素替代治疗后可增至68%，并且没有明显提升心率、增加心肌耗氧量。心功能受损时可加重心肌缺血、缺氧，导致冠心病死亡率明显升高。

7 SCH與冠心病的患病率及死亡率

Coceani等[25-26]在调整传统冠心病危险因素后，发现高TSH水平与冠心病患病率呈正相关。Ertas等[27]对119例稳定型心绞痛患者进行冠状动脉造影术发现TSH水平与冠心病的发生及严重程度呈正相关。研究显示[28]，合并冠心病比没有冠心病患者的TSH水平明显增高[（7±0.7）比（5±0.6）uIU/mL，P<0.001]，且TSH水平越高，冠状动脉病变程度越重。TSH大于10 uIU/mL时预测冠心病的敏感性为69%，特异性为71%（下面积曲线0.744，95%

CI 0.653-0.834，P<0.001），而在冠心病严重程度上其敏感性和特异性分别为75%、67%，（曲线下面积0.733，95%

CI 0.642～0.824，P<0.001）。一项Meta分析显示，当

TSH水平<10 uIU/mL时，冠心病事件的发生率及死亡率比TSH水平在10.0～19.9 mIU/L时明显下降[29]。Grais M[30]在20年里对超过2000例进行随访发现对合并冠心病的SCH患者进行替代治疗其死亡率会下降。综上我们可看出SCH与冠心病患病率及死亡密切相关，给与替代治疗后其死亡率会随之下降。

8 结 论

甲状腺激素在维持心血管系统稳态上起着基石作用，毫无疑问，甲状腺疾病会导致严重的心血管疾病，大量研究表明SCH的临床表现不是那么鲜明，即使甲减患者单纯从临床症状体征易很难诊断，其记忆力减退、疲乏无力、神情淡漠、体重增加、大便硬结等症状也经常在甲状腺功能正常的老年人中看到，因心血管表现比较隐匿，即使轻微的甲状腺激素水平变化均会影响心血管疾病的发生和预后，并且SCH导致的病理改变多可通过替代治疗逆转，这是SCH一大特点，因此大部分专家建议对于冠心病高危人群进行甲状腺功能的测定，提高SCH的筛查率，从而为冠心病的早期干预提供靶点。

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