国际人类表型组计划——解密人类健康密码

■ 采访 /王彦文 受访 /金 力

表型组研究就是联系生物体微观表型和宏观表型的桥梁，从而理清疾病发生发展的机理，解开人类的“健康之谜”。

2001年，“人类基因组计划”完成，宣告了人类基因密码的破解。2018年，上海市市级科技重大专项“国际人类表型组（一期）”启动，旨在解密人体除基因外的另一半生命密码——“表型”。“国际人类表型组计划”到底要做什么？对我们了解人体的健康和疾病有哪些作用？《张江科技评论》采访了该项计划的首席科学家金力院士。

Q：“国际人类表型组计划（一期）”已经启动，您作为这项计划的首席科学家，可以解释一下“表型组”的概念吗？

A：表型组（phenome）是生物体从胚胎发育到出生、成长、衰老，直至死亡过程中，形态特征、功能、行为、分子组成规律等所有生物学性状的集合，是基因与环境以及二者互相作用产生的所有生物体表征。表型组学（phenomics）研究是对生物体的物理、化学和生物特征从宏观到微观的系统测量和表征，是联系生物体基因型和表现型的桥梁。表型组学在基因组水平上系统研究生物或细胞在各种不同环境条件下的体质、生理和行为等特征，借助高通量的表型分析技术与基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学结合，实现表型组数据与基因组信息的结合，进而开展从表型到基因与环境的“归因”分析研究，从而快速地发现疾病患病机制，为生物医学提供科学解决方案。

Q：提出“国际人类表型组计划”的背景是什么？为什么要开展这个项目？

A：过去，人类对疾病的研究，很大程度上依赖一些“巧合”。科学家碰巧发现一些因素和疾病相关，再顺势研究下去，但是，这种方式研究效率太低。20世纪80年代，有遗传学家提出，可以通过对基因组的分析，直接把基因型和表型联系起来，因为人的任何表型差异，都和遗传物质也就是基因有关系，于是，1990年“人类基因组计划”正式启动。现在，随着测序技术的进步，对基因进行测序变成一件相对容易的事。

然而，基因组测序完成之后我们发现，只了解基因组序列是不够的，蛋白质是人体功能的最终执行者，而基因和蛋白质并不是一一对应的，基因翻译成蛋白质的过程还会经历修饰、定位以及相互作用等。另外，环境和基因也有相互作用，会影响人类的表型。这就使得基因型和表型之间的连接变得非常复杂，大部分严重影响人类健康的疾病，很难直接通过基因组来了解其发生机制。

那么，我们如何进一步了解人类自己呢？近年来，生物医学领域各种组学技术层出不穷，如转录组学、蛋白组学、代谢组学等，这些技术对生物医学的发展做出了很大的贡献。然而，专注于某一类组学的研究方法也存在其局限性。首先，这些组学之间的研究是分割的，彼此之间没有融会贯通，形成很多信息孤岛；其次，各种组学的研究一般都只关注人体分子层面的表型，对宏观表型的研究涉及较少。人的各种宏观表型之间并不是完全割裂的，按照我们现有的分类机制，很多疾病，例如心血管疾病、糖尿病、阿尔茨海默病等都是多种表型的组合，这些疾病彼此之间都是互相联系的，分子机制互相交叉。现有的片段化的、割裂的研究方式无法系统、完整地了解人体的运行机制。

在这个背景下，我们思考，是不是能够把基因型和微观表型、宏观表型之间的障碍打通，把多个层面的表型放到一起来分析，更清楚地了解与疾病以及各种生物学过程相关的机制。表型组研究就是联系生物体微观表型和宏观表型的桥梁，从而厘清疾病发生发展的机理，解开人类的“健康之谜”。

Q：“国际人类表型组计划”最终希望达到什么目的？

A：“国际人类表型组计划”是为了解决三个问题：第一，制定表型组标准化技术体系；第二，了解检测的表型在人群当中的分布情况和差异；第三，研究各层面表型之间的关系。

随着技术进步，新的检测方法在不断出现，检测技术的成本有高有低，检测项目会优先选择那些可以高通量获取、价格便宜且重要的表型。有些表型，如果对人类健康很重要，但是检测技术即使不能高通量，又不便宜，也会加入进去。表型组第一期样本包括1000人，计划对2万个表型进行检测。第二期样本1万人，计划检测10万个表型。

我们希望建立首个国际上最先进的人类表型组学研究平台，全面制定我国人群表型组标准化技术体系，构建中国首例健康人群表型图谱及数据库。我们希望制定出国际公认的表型组测量技术体系、数据标准和流程规范，使我们具备远远优于国外潜在合作者的能力，同时，通过国际大科学计划，把我们的标准推到全世界。该项目由复旦大学联合中国科学院上海生命科学研究院、上海交通大学、上海市计量测试技术研究院申请，所以从一开始，我们就把建立标准作为重要目的。

在制定标准的同时，我们会把表型组的研究平台建起来，这个平台不仅包含此次项目中检测的数据，也可以为所有研究者服务。它是一个开放的系统，全世界所有相关的研究成果都可以整合在这个框架上。通过大数据分析，绘制出人类表型组图谱，为制定“中国人健康标准”提供依据，使表型和表型之间的关系可以按图索骥。

Q：“国际人类表型组计划”在中国最先启动和展开，对中国的科学发展有什么样的意义？

A：科学的发展，在于“基础”，“基础”在于“测量”。中国原来的科学体系来自西方学者，因为我们缺乏基础、测量的能力，这种能力来自对自然界和事物的观察，我们没有“观察”，只能依赖别人。中国要发展为一个科技强国，能力建设一定要做起来。我们开展“国际人类表型组计划”，更多的是从能力建设的角度来考虑，在一定意义上，它是一种公益性的项目。

“表型组研究的目的并不仅仅是为了治疗某种疾病，我们想回答的问题是人的生物学问题，而不只是医学问题，我们的数据会为解决这些问题提供一个理论基础。

对人类本身进行研究，这个方向在伦理、法律上存在一定障碍。前几年，美国科学家就曾提出表型组计划，但是很难全面开展，研究只局限在代谢组学。科学狂人克莱格•文特尔（Craig Venter）博士在美国加利福尼亚州成立了一家公司，进行表型组的研究，但他的研究基本上还是局限在多组学，也就是只涉及了化学表型，对物理表型和生物表型的研究非常有限，达不到真正的沟通基因型和表型的目的。人类表型组研究是一个大型的科学项目，如果没有政府的支持，是很难开展下去的。但是，这样的知识对人类认识自己、健康和疾病又是非常关键的。

当然，项目的开展，也存在很多难点。首先，这个项目的运作方式，不是学术界熟悉的模式，需要摸索更好的管理方式。其次，就是如何找到足够质和量的志愿者。

Q：表型组计划对精准医疗有哪些促进作用？

A：精准医疗是通过对疾病进行更进一步的细化分类，达到个性化诊断和治疗的目的，这个过程中最重要的是找到生物标志物。表型组研究会产生大量有价值的生物标志物，这些标志物可以解释疾病的生物学机制和过程，也有可能找到更多潜在的疗法，为后面进一步的药物研发提供线索。因此，精准医疗是表型组研究的目标。表型组研究会为我们打开一扇窗，人类的健康和疾病都可以通过基因表型找到根源。

表型组研究和我国的精准医疗一脉相传，贯穿人类的全生命周期，主要包括3个层面，从出生到死亡、从健康到疾病以及不同人群之间的差异。此次“国际人类表型组计划”，还加入了中医表型的概念，中医讲究“望闻问切”，关注的都是宏观表型，缺乏对微观表型的认识，表型组研究会把宏观表型和微观表型联系起来，发现我们不了解的关系。

表型组研究的目的并不仅仅是为了治疗某种疾病，我们想回答的问题是人的生物学问题，而不只是医学问题，我们的数据会为解决这些问题提供一个理论基础。

从表型组的研究，金力院士引申到了对人才的培养上，表型组研究和人才培养有一定的相似性。金力院士表示，现在的教育体系，这种分学科、分专业的方式是基于人类对自然了解非常受限的情况下形成的，只是为了教育和人才培养上的便捷。但是，这种形式也会限制人的创新能力。对年轻人来说，要认识到学习可以采用这种系统，但是思维方式和眼界一定要跨越，要了解学科之间其实没有边界，年轻人不要自我设限，要具有开放的心态，去关注各个学科的发展，不要管中窥豹。